Юрий Гагарин – Анатомия времени: Как настройка на ритмы Вселенной лечит тело (страница 4)

Интересно, что подобные молекулярные часы были найдены не только у животных и растений, но даже у цианобактерий. У цианобактерий три белка — KaiA, KaiB, KaiC — в пробирке с АТФ спонтанно генерируют 24-часовой ритм фосфорилирования без участия ДНК и транскрипции. Это показывает, что биологическое время — не изобретение эукариот, а древнее свойство жизни, возможно, возникшее на самой ранней стадии эволюции, когда уровень кислорода был низким, для защиты от ультрафиолета. Человеческие часы усложнились, встроились в транскрипционные сети, но основной принцип — колебательная биохимическая реакция с отрицательной обратной связью — остался неизменным.

Знание молекулярного механизма даёт врачу и пациенту конкретные точки приложения. Первое: любые вмешательства, которые влияют на транскрипцию, фосфорилирование или деградацию PER и CRY, могут изменить ход биологических часов. Например, алкоголь ускоряет деградацию PER, поэтому у пьющих людей нарушается ритм сна. Второе: мы можем моделировать действие света или темноты с помощью фармакологических агентов, которые воздействуют на те же рецепторы, — это направление называется хронофармакологией. Третье: поскольку экспрессия тысяч генов находится под контролем CLOCK-BMAL1 (по оценкам, до 40% генома млекопитающих имеет E-box в промоторах), нарушение циркадианных часов приводит к массовой дерегуляции метаболизма, иммунитета, репарации ДНК. Отсюда связь сменной работы с раком, ожирением, диабетом, сердечно-сосудистыми и психическими заболеваниями.

Молекулярная модель также объясняет, почему с возрастом циркадианные ритмы ослабевают. С возрастом снижается амплитуда экспрессии генов CLOCK и BMAL1 в СХЯ, снижается чувствительность к свету, уменьшается количество нейронов в ядре. Старые люди спят меньше и отрывистее, их температура тела колеблется с меньшей амплитудой, фаза часто сдвигается на более раннее время. Это не неизбежность, а результат медленной деградации молекулярного маятника. Но, как и любой механизм, часы можно обслуживать: регулярный световой режим, физическая активность, структурированное питание — всё это поддерживает амплитуду циркадианных колебаний даже в пожилом возрасте.

Таким образом, эта информация о молекулярных механизмах — не сухая биохимия, а основа для понимания того, как работают все остальные ритмы, от ультрадианных до инфрадианных. Ведь если в клетке есть часы с периодом 24 часа, то, соединяясь в сети, они могут образовывать более долгие ритмы (через интеграцию большого числа циклов) и более короткие (через субгармоники). Но об этом — в следующей главе, где мы рассмотрим всю палитру биологических ритмов от долей секунды до десятилетий.

ГЛАВА 4. КЛАССИФИКАЦИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ РИТМОВ

Когда говорят о биоритмах, чаще всего вспоминают циркадианные ритмы — суточные. Но человеческий организм воспринимает время и в гораздо более широком диапазоне: от миллисекундных потенциалов действия нейронов до многолетних циклов смены клеточных популяций. В этой главе мы построим систематическую классификацию, идущую от самых коротких ритмов к самым длинным. Это необходимо, потому что лечение временем требует понимания того, на каком уровне произошла поломка. Бессонница — это может быть нарушение ультрадианного цикла сна, циркадианной фазы или инфрадианного сезонного паттерна. Каждый случай требует разного подхода.

Начнём с самого короткого известного биологического ритма у человека — с частоты разрядов нейронов. Отдельные нейроны могут генерировать потенциалы действия с частотой до 500–1000 Гц у некоторых типов интернейронов. Это ритмы порядка миллисекунд. Они поддерживают наше мышление, движение, восприятие. Но в контексте хронобиологии мы обычно не рассматриваем их как собственно биоритмы, потому что они не являются эндогенными колебательными процессами с обратной связью — это просто рабочие частоты. Однако на стыке нейрофизиологии и хронобиологии есть феномен тета-ритма головного мозга (4–8 Гц) и альфа-ритма (8–12 Гц), которые демонстрируют спонтанную синхронизацию нейронных ансамблей. Эти ритмы имеют собственную динамику, зависящую от уровня бодрствования и внимания, и могут рассматриваться как ультрадианные с периодом в доли секунды.

Следующий уровень — это ультрадианные ритмы с периодом от нескольких секунд до 20 часов. Самый яркий пример — 90-минутный цикл смены фаз сна. Когда человек засыпает, он входит в медленный сон, который проходит стадии N1, N2, N3 (глубокий сон), а затем примерно через 70–90 минут переходит в быстрый сон с быстрыми движениями глаз (REM-сон). После завершения REM-фазы цикл повторяется. За ночь проходит 4–6 таких циклов. Причём длительность REM-фазы увеличивается от цикла к циклу: первый REM-эпизод может длиться всего 10 минут, последний — до часа. Этот 90-минутный ритм не исчезает и днём. Во время бодрствования электроэнцефалограмма также показывает 90-120-минутные колебания внимания, продуктивности, настроения. Это так называемый основный ультрадианный ритм бодрствования, описанный Натаниэлом Клейтманом в 1960-е годы. Он связан с активностью нейромедиаторных систем — дофаминовой, норадреналиновой, серотониновой. Каждые 90 минут человеку требуется небольшой перерыв для восстановления концентрации; игнорирование этого естественного ритма ведёт к снижению эффективности и накоплению усталости.

Другой важный ультрадианный ритм — гормональный. Многие гормоны выделяются не постоянно, а импульсно. Гормон роста секретируется импульсами каждые 2–3 часа, с максимальной амплитудой в начале ночи. Лютеинизирующий гормон у женщин выделяется с интервалом 60–90 минут, и именно эти импульсы регулируют овуляцию. Кортизол имеет ультрадианные всплески поверх циркадианного тренда — каждые 60–90 минут происходят небольшие пики, которые синхронизированы с циклами бодрствования и могут влиять на когнитивные функции.

Также к ультрадианным относят ритмы вегетативной нервной системы: дыхательный ритм (12–20 в минуту), сердечный ритм (60–80 в минуту), ритмы перистальтики кишечника (3–12 в минуту в желудке, 2–6 в минуту в тонкой кишке, менее 2 в минуту в толстой кишке). Они имеют свои собственные пейсмейкеры — дыхательный центр в продолговатом мозге, синоатриальный узел в сердце, интерстициальные клетки Кахаля в кишечнике, — но эти пейсмейкеры, в свою очередь, модулируются циркадианной и ультрадианной системами. Например, частота сердечных сокращений минимальна ночью и максимальна днём, что демонстрирует наложение циркадианного ритма на ультрадианный.

Переходя к циркадианным ритмам (период 20–28 часов), мы вступаем в область, наиболее изученную и клинически значимую. У человека период свободнотекущего циркадианного ритма (в изоляции от внешних сигналов) в среднем составляет 24 часа 11 минут, с большими индивидуальными колебаниями от 23,5 до 24,9 часов. Этот ритм проявляется во множестве физиологических функций. Температура тела: минимум около 4:30 утра (36,1–36,4°C), максимум около 18:00 вечера (37,0–37,3°C). Артериальное давление: наименьшее ночью во время сна, резко повышается при пробуждении (утренний подъём), достигает пика в середине дня и постепенно снижается к вечеру. Частота сердечных сокращений: минимум в 3–4 часа ночи, максимум в 12–15 часов. Кортизол в плазме: пик сразу после пробуждения (обычно 20–25 мкг/дл), затем снижение в течение дня, минимум около полуночи. Мелатонин: начинает расти за 1–2 часа до обычного сна, пик в середине ночи (обычно между 2 и 4 часами утра), затем резкое падение к пробуждению.

Циркадианные ритмы есть и на уровне клеточных процессов. Скорость деления клеток в кишечнике, коже, костном мозге имеет явный суточный пик. Например, у человека митозы в криптах толстой кишки наиболее часты рано утром (около 4 часов) и минимальны вечером. Этим объясняется эффективность хрономодулированной химиотерапии: введение цитостатиков в пик митотической активности опухоли, но в то же время в минимум митотической активности нормальных тканей, значительно снижает побочные эффекты. Иммунная система также циркадианна: количество Т-лимфоцитов и NK-клеток в крови максимально утром, а количество моноцитов — вечером. Фагоцитарная активность нейтрофилов днём выше чем ночью. Воспалительные цитокины, такие как интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли альфа, имеют свои пики в разное время суток, что важно для тайминга введения противовоспалительных препаратов.

Циркадианные ритмы не у всех людей протекают одинаково. Хронотипы — это индивидуальные вариации фазы циркадианного ритма. «Жаворонки» имеют раннюю фазу: они просыпаются рано, достигают максимума работоспособности в первой половине дня, рано ложатся спать. «Совы» — позднюю фазу: им трудно вставать утром, пик активности приходится на вечер или даже ночь. Между ними находится большинство («голуби», а также «промежуточные»), у которых фаза близка к среднему. Хронотип примерно на 50% определяется генетически: полиморфизмы в генах PER2, PER3, CLOCK, BMAL1 связаны с предрасположенностью к тому или иному хронотипу. Однако социальные факторы (рабочий график, уличное освещение, экраны) могут сдвигать фазу. Обычно с возрастом хронотип смещается в сторону утреннего: подростки часто экстремальные «совы», пожилые люди — ранние «жаворонки».