Юрий Гагарин – Анатомия времени: Как настройка на ритмы Вселенной лечит тело (страница 6)
Актиграфия имеет ограничения. Она не измеряет фазы глубокого сна (N3) и REM-сон напрямую, поэтому для точной диагностики нарушений сна (например, апноэ, нарколепсии, парасомний) требуется полисомнография. Полисомнограмма включает электроэнцефалограмму, электроокулограмму, электромиограмму, пульсоксиметрию, запись дыхания и положение тела. Однако полисомнография проводится одну-две ночи в лаборатории и не даёт представления о долгосрочной стабильности циркадианного ритма в естественной среде. Поэтому для хронодиагностики рутинно используется сочетание: актиграфия для оценки ритма «активность-покой» в течение нескольких недель и полисомнография для детального анализа архитектуры сна при подозрении на органическое расстройство.
Для оценки циркадианных ритмов на молекулярном уровне существуют лабораторные методы. Самый старый и доступный — измерение мелатонина в слюне, плазме или моче. Поскольку мелатонин практически не вырабатывается днём, а его ночной пик чётко отражает фазу внутренних часов, определение времени начала ночного подъёма мелатонина (DLMO — dim light melatonin onset) является золотым стандартом для оценки циркадианной фазы. Для этого в условиях тусклого освещения (менее 30 люкс) каждые 30–60 минут в вечернее и ночное время берут пробы слюны. DLMO обычно происходит за 2–3 часа до обычного времени засыпания у здоровых людей. У «сов» DLMO сдвинут на более позднее время, у «жаворонков» — на более раннее. Измерение DLMO требует специальной лаборатории и трудоёмко, поэтому в клинической практике оно используется редко, в основном в научных исследованиях или для точной диагностики расстройств циркадианного ритма сна.
Более простым маркером является суточный профиль кортизола в слюне. Четыре измерения: сразу после пробуждения (обычно пик), через 30 минут после пробуждения (для расчёта реакции пробуждения кортизола), в полдень и вечером перед сном (минимум). Если вечерний кортизол не снижается (высокий уровень), это признак хронического стресса или нарушения обратной связи оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Атипичные суточные кривые кортизола (например, очень плоский утренний пик или слишком высокий вечерний уровень) коррелируют с депрессией, выгоранием, фибромиалгией и некоторыми десинхронозами. Однако кортизол чувствителен к стрессу и приёму глюкокортикоидов, поэтому интерпретировать его нужно осторожно.
Вариабельность сердечного ритма (ВСР) — ещё один мощный неинвазивный метод косвенной оценки хронобиологического статуса. ВСР отражает колебания интервалов между ударами сердца, которые зависят от баланса симпатической и парасимпатической активности. Анализ ВСР с 24-часовой записью ЭКГ (холтеровское мониторирование) позволяет выделить несколько частотных компонентов. Высокочастотный компонент (HF, 0,15–0,4 Гц) отражает парасимпатический тонус и дыхательную аритмию; он имеет чёткий циркадианный ритм с максимумом ночью. Низкочастотный компонент (LF, 0,04–0,15 Гц) отражает смешанный симпато-парасимпатический баланс и также колеблется. Отношение LF/HF является маркером симпато-вагального баланса, который повышается днём и снижается ночью. При десинхронозах (например, после трансатлантического перелёта) нормальные циркадианные профили ВСР сглаживаются, а восстановление нормального ритма ВСР коррелирует с субъективным улучшением. Кроме того, ВСР используется для оценки ультрадианных ритмов: медленные колебания ВСР с периодом около 90 минут соответствуют 90-минутному циклу активности мозга и поведения.
В клинической практике хронодиагностика применяется в нескольких контекстах. Расстройства циркадианного ритма сна (Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders, CRSWD) — это отдельная категория в международной классификации расстройств сна. К ним относятся: синдром задержки фазы сна (DSPS) — «сова», неспособная заснуть раньше 2–4 часов ночи и просыпающаяся поздно; синдром опережения фазы сна (ASPS) — «жаворонок», который засыпает в 7–9 вечера и просыпается в 3–5 утра; нерегулярный паттерн сна-бодрствования (ISWR) — хаотичные эпизоды сна и бодрствования в течение 24 часов; не 24-часовой синдром сна-бодрствования (Non-24) — свободнотекущий ритм с периодом более 24 часов, часто у слепых людей; расстройство, связанное со сменной работой (SWSD) — хронический десинхроноз при работе в ночное время или с ранними утренними сменами. Для диагностики каждого из этих состояний требуется актиграфия не менее 7 дней, а в идеале 14 дней, плюс дневник сна, плюс исключение других медицинских и психических причин.
Второе важное применение — предоперационная оценка. Известно, что у пациентов с низкой амплитудой циркадианного ритма или с его фазовым сдвигом (например, у хронических «сов») послеоперационные осложнения, включая инфекции и заживление ран, встречаются чаще. Измерение актиграфией за 5–7 дней до плановой операции позволяет выявить группу риска и назначить предоперационную хронотерапию (стабилизацию режима сна, светотерапию). Третье применение — психиатрия. При биполярном аффективном расстройстве маниакальные фазы часто сопровождаются укорочением периода циркадианного ритма и снижением амплитуды, а депрессивные фазы — сдвигом фазы (обычно задержкой). Мониторинг актиграфии помогает предсказать смену фазы и скорректировать терапию. При сезонном аффективном расстройстве осенью-зимой актиграфия часто показывает задержку фазы (люди спят дольше утром), что служит основанием для утренней светотерапии.
Наконец, хронодиагностика незаменима при коррекции джетлага — как при трансконтинентальных перелётах, так и при хроническом социальном джетлаге (разнице между режимом сна в рабочие и выходные дни). Формулы для коррекции джетлага основаны на знании индивидуального хронотипа, направления перелёта и количества часовых поясов. Мы вернёмся к ним в главе 23, а здесь лишь отметим, что без предварительной оценки фазы циркадианного ритма (хотя бы опросником) выбор времени приёма мелатонина и экспозиции к свету может быть ошибочным.
Для первичной скрининговой оценки хронотипа разработаны опросники. Самый известный — Мюнхенский опросник хронотипа (MCTQ), созданный Тилем Рённебергом. Он состоит из вопросов о времени сна в рабочие и свободные дни, о времени пробуждения без будильника, об использовании искусственного света. Алгоритм вычисляет скорректированную середину сна (MSFsc). Существуют также краткие шкалы, например, сокращённый утренне-вечерний опросник (rMEQ), состоящий из 5 вопросов, который можно заполнить за минуту. Эти опросники не заменяют актиграфию, но позволяют быстро отнести человека к одному из хронотипов с приемлемой точностью для большинства практических рекомендаций.
Важное методологическое замечание: хронодиагностика всегда требует учёта возраста, пола и медикаментов. У детей до пубертата хронотип сильно сдвинут в сторону утреннего, у подростков — максимально поздний, у пожилых — снова ранний. Женщины в среднем имеют несколько более раннюю фазу, чем мужчины, особенно после пубертата и до менопаузы, но эти различия невелики. Некоторые лекарства изменяют актиграфические паттерны: бензодиазепины увеличивают общее время сна, антидепрессанты (например, флуоксетин) могут подавлять REM-сон, стимуляторы (амфетамины, кофеин в высоких дозах) снижают эффективность сна и увеличивают ночные пробуждения. Поэтому при интерпретации актиграфии у пациента, принимающего психотропные препараты, необходимо учитывать их фармакологическое действие.
Таким образом, хронодиагностика — это мост между фундаментальной наукой о биоритмах и клинической практикой. Она позволяет не просто констатировать наличие десинхроноза, но и количественно описать его природу: сдвинута фаза, снижена амплитуда, нарушена стабильность, есть рассогласование между разными ритмами. Исходя из этого, врач или сам пациент (с помощью портативных устройств) может выбрать наиболее эффективную стратегию коррекции. В последующих главах, когда мы перейдём к светотерапии, мелатонину, хронофармакологии и другим методам, мы будем регулярно обращаться к параметрам, полученным в ходе хронодиагностики. Без них лечение временем превращается в слепой поиск. С ними — становится точным, как подбор очков по рецепту.
Теперь, когда мы знаем, как измерять биологическое время, мы готовы перейти от внутреннего хронома человека к внешним — к солнечным, лунным и геомагнитным ритмам, которые служат для него главными синхронизаторами. Об этом — в следующем разделе.
ГЛАВА 6. СВЕТ КАК ПЕРВИЧНЫЙ ЦАЙТГЕБЕР (немецкое Zeitgeber — «дающий время»)
Среди всех внешних сигналов, которые синхронизируют наши внутренние часы, свет занимает абсолютно доминирующее положение. Он единственный способен напрямую менять фазу супрахиазматического ядра через специальный путь от сетчатки. Без света циркадианная система переходит в режим свободного бега с периодом около 24,2 часа, и даже температура, питание и социальные контакты не могут полностью заменить световой сигнал. Но чтобы понять, как именно свет действует как лекарство или как яд для наших ритмов, нужно разобраться в физиологии световой синхронизации.
Путь света к часам начинается в сетчатке глаза. До недавнего времени считалось, что только палочки и колбочки, отвечающие за зрение, передают информацию о свете в мозг. Однако в конце 1990-х годов была открыта третья популяция фоторецепторов: ганглиозные клетки сетчатки, экспрессирующие фотопигмент меланопсин. Эти клетки составляют лишь один-два процента от всех ганглиозных клеток сетчатки, но их роль в циркадианной системе оказалась решающей. Меланопсиновые клетки не участвуют в формировании зрительного образа, они лишь детектируют общую интенсивность света в синей части спектра, с максимумом чувствительности около 480 нанометров. Аксоны этих клеток собираются в ретиногипоталамический тракт и идут напрямую к супрахиазматическому ядру. Именно этот путь — главный вход для света в биологические часы. Интересно, что даже у полностью слепых людей с отсутствующими палочками и колбочками, если сохранены меланопсиновые клетки, может сохраняться циркадианная реакция на яркий свет. Но у большинства слепых с разрушением всей сетчатки или зрительного нерва циркадианная система становится полностью свободнотекущей, что часто приводит к синдрому не-24-часового сна-бодрствования.