Юрий Гагарин – Анатомия времени: Как настройка на ритмы Вселенной лечит тело (страница 3)
Но самое удивительное открытие последних двадцати лет — повсеместное присутствие периферических осцилляторов. Практически каждая клетка тела, не только нейрон, содержит те же самые молекулярные часы: белки CLOCK, BMAL1, PER, CRY. Клетка печени, клетка сердца, фибробласт кожи, даже эритроцит — у всех есть свой циркадианный ритм экспрессии генов. У эритроцитов, которые не имеют ядра, ритм сохраняется — он поддерживается окислительно-восстановительными циклами белка пероксиредоксина. Это было доказано в 2011 году группой Эндрю Миллера из Кембриджа. Таким образом, часы есть везде, даже там, где нет ДНК.
Как же эти миллиарды часов не превращаются в хаос? Их синхронизирует СХЯ через несколько каналов. Прямой сигнал идёт через вегетативную нервную систему (симпатические и парасимпатические волокна, иннервирующие органы). Косвенный — через мелатонин, который воздействует на рецепторы в большинстве тканей. Третий, недавно открытый путь — через температуру тела. Температура тела человека колеблется в течение суток на 1–1,5°C, достигая минимума около 5 утра и максимума около 6 вечера. Эти колебания сами по себе являются сильным цайтгебером для клеточных часов: большинство периферических осцилляторов подстраивают свою фазу под температурный ритм. Наконец, четвёртый путь — через поведенческие циклы: время приёма пищи, физическая активность, социальные контакты. Например, если кормить мышей только в дневное время (что для них неестественно, так как они ночные животные), часы печени перестроятся, а часы СХЯ останутся на прежней фазе. Это называется «внутренний десинхроноз». У людей, работающих посменно, хронический разрыв между сигналами СХЯ (свет) и поведенческими циклами (еда ночью) — одна из главных причин метаболических расстройств.
Иерархия в хрономе строгая, но не жёсткая. Обычно говорят о «ведущих» часах СХЯ и «ведомых» периферических часах. Однако в отсутствие СХЯ (например, после его разрушения) некоторые периферические часы продолжают работать, но расходятся по фазе. При трансплантации СХЯ от донора-мутанта с коротким периодом реципиенту его периферические часы перестраиваются на новый период. Значит, СХЯ действительно лидирует. Но есть обратные связи: сильные изменения в режиме питания или интенсивная физическая нагрузка могут постепенно перестроить СХЯ через сигналы от периферии. Это даёт надежду на немедикаментозную коррекцию десинхронозов — например, можно сдвинуть фазу часов, меняя время ужина, а не только освещение.
Для практической хрономедицины знание архитектуры хронома означает следующее. Во-первых, мы можем влиять на СХЯ светом, мелатонином и температурой. Во-вторых, можно влиять на периферические часы — временем приёма пищи, физической активности и лекарств. В-третьих, мы должны учитывать, что разные органы имеют разные временные окна чувствительности. Аспирин, принятый вечером, лучше предотвращает утренние сердечно-сосудистые события, чем утренний аспирин, потому что агрегация тромбоцитов имеет циркадианный пик в ранние утренние часы, и вечерняя доза успевает подействовать к этому пику. Статины, наоборот, лучше принимать вечером, потому что синтез холестерина в печени максимален ночью. Химиотерапия при раке толстой кишки более эффективна и менее токсична, если вводить её в 4 утра, когда здоровые клетки кишечника наименее уязвимы, а опухолевые клетки — в фазе активного деления. Это не магия, а следствие того, что каждый орган играет свою партию в разное время.
Таким образом, архитектура человеческого хронома — это иерархическая сеть с центральным дирижёром, подчиняющимся свету, и десятками тысяч местных оркестров, которые прислушиваются к температуре, пище и движению. Заболевание часто начинается с того, что эта сеть расстраивается. И лечение часто означает — восстановить правильный порядок во времени. Это просто звучит. Но, как мы увидим в следующих главах, дьявол кроется в деталях молекулярной петли обратной связи. Именно к ней мы сейчас и обратимся.
ГЛАВА 3. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЦИРКАДИАННОГО РИТМА
Чтобы понять, почему время так сильно влияет на здоровье, нужно спуститься на уровень одной клетки — лучше всего на уровень нейрона СХЯ, но подойдёт и любая другая клетка. Здесь, внутри ядра, разворачивается драма в четыре действия, повторяющаяся каждые двадцать четыре часа. Действующие лица — несколько белков, чьи имена звучат как лабораторные коды: CLOCK, BMAL1, PER, CRY. Взаимодействуя, они создают автоколебательную систему, которая не требует внешнего подзавода. Это молекулярный маятник, и, хотя он устроен иначе, чем маятник часов с гирями, принцип тот же: два полупериода, возврат в исходное состояние, цикличность.
Первый акт: сборка и запуск. Всё начинается ранним утром, примерно через час после пробуждения. В цитоплазме клетки синтезируются два белка — CLOCK и BMAL1. Они находят друг друга и образуют гетеродимер, то есть устойчивую пару. Затем этот гетеродимер перемещается в ядро и связывается с определёнными участками ДНК, так называемыми E-box-последовательностями. E-box похож на выключатель: когда CLOCK-BMAL1 садится на него, он включает транскрипцию генов, которые находятся под его контролем. Среди этих генов — Period и Cryptochrome. Таким образом, CLOCK и BMAL1 действуют как активаторы: они приказывают клетке производить белки PER и CRY.
Второй акт: накопление. После того как гены Period и Cryptochrome активированы, в цитоплазме начинается синтез белков PER и CRY. Этот процесс занимает несколько часов. Концентрация PER и CRY медленно растёт в течение дня. Одновременно белки модифицируются: на них прикрепляются фосфатные группы специальными ферментами-киназами, например казеинкиназой 1 эпсилон и дельта. Фосфорилирование — это маркер, который определяет, как быстро белок будет разрушен. Нормальные PER и CRY фосфорилируются и затем разрушаются протеасомами, но какое-то время они сохраняются и работают. К середине дня концентрация PER и CRY достигает порогового уровня.
Третий акт: подавление. Когда PER и CRY накапливаются достаточно, они образуют пары между собой — димеры PER-CRY — и перемещаются обратно в ядро. В ядре они находят гетеродимер CLOCK-BMAL1, который всё ещё сидит на E-box, и связываются с ним. Это связывание меняет конформацию CLOCK-BMAL1, и комплекс теряет способность активировать транскрипцию. По сути, PER и CRY «выключают» собственный синтез, блокируя работу активаторов. Это и есть петля отрицательной обратной связи. В результате к вечеру транскрипция Period и Cryptochrome падает почти до нуля. Но уже существующие белки PER и CRY продолжают находиться в ядре, подавляя синтез новых порций.
Четвёртый акт: разрушение и освобождение. Наконец, наступает ночь. Белки PER и CRY постепенно деградируют: их фосфорилированные формы распознаются и расщепляются протеасомами. Процесс деградации занимает несколько часов. Когда PER и CRY исчезают, гетеродимер CLOCK-BMAL1 больше ничем не связан, и он снова может активировать транскрипцию Period и Cryptochrome. Это происходит к раннему утру следующего дня, и цикл начинается заново.
Весь цикл занимает около 24 часов. Скорость каждого этапа может варьироваться в зависимости от генетических вариаций. Например, мутация в гене казеинкиназы 1, которая приводит к более медленному фосфорилированию PER, удлиняет период цикла. У людей такая мутация вызывает семейный синдром задержки фазы сна: люди засыпают и просыпаются очень поздно, и это наследственное состояние. И наоборот, мутация, ускоряющая деградацию PER, укорачивает период до 22 часов, вызывая семейный синдром опережения фазы сна.
Но у клетки есть и второй контур, который делает ритм более стабильным. Это петля положительной обратной связи, включающая гены ROR и REV-ERB. CLOCK-BMAL1 активирует не только Period и Cryptochrome, но и гены ROR и REV-ERB. Белок ROR усиливает транскрипцию BMAL1, а белок REV-ERB подавляет её. Таким образом, возникает второй вложенный маятник: когда много REV-ERB, BMAL1 синтезируется меньше, и наоборот. Эта дополнительная петля придаёт циркадианным часам устойчивость к температурным и метаболическим шумам.
Важный практический вывод из молекулярной модели: фаза циркадианного ритма чувствительна к сигналам, которые меняют активность CLOCK-BMAL1 или скорость деградации PER-CRY. Например, никотин, кофеин и некоторые лекарства могут сдвигать фазу, воздействуя на эти белки. Но самый мощный и естественный механизм сдвига фазы — это свет. Свет, попадая на сетчатку, вызывает высвобождение глутамата из окончаний ретиногипоталамического тракта. Глутамат, в свою очередь, активирует в нейронах СХЯ сигнальный путь, который ведёт к быстрому разрушению белка CRY. Падение уровня CRY разрывает петлю отрицательной обратной связи, и CLOCK-BMAL1 получает возможность активировать транскрипцию. В результате фаза часов сдвигается. Если свет подаётся в начале ночи (когда PER и CRY только накапливаются), это приводит к задержке фазы — человек заснёт позже. Если свет подаётся в конце ночи (когда PER и CRY уже разрушаются), это приводит к опережению фазы — человек проснётся раньше. Этот феномен лежит в основе лечения сезонного аффективного расстройства ярким утренним светом: он сдвигает фазу наружных часов у пациентов с зимней депрессией, у которых фаза обычно задержана.