Сиддхартха Мукерджи – Царь всех болезней. Биография рака (страница 107)

Для Сойерса эти наблюдения значили одно: чтобы преодолеть устойчивость к “Гливеку”, таргетные препараты второго поколения должны атаковать онкобелок совсем иначе. Увеличивать дозу “Гливека” или изобретать структурно близкий препарат не имело смысла. Лекарство второго поколения обязано блокировать белок иным, независимым путем – возможно, через другую точку доступа к его стратегически важному центру.

В 2005 году в сотрудничестве с химиками из фармацевтической компании Bristol-Myers Squibb команда Сойерса создала ингибитор, нацеленный на устойчивую к “Гливеку” киназу Всг-ABL[981]. Как и предполагалось, новый препарат, дазатиниб, не был простым структурным аналогом, а добирался до “сердца” Всг-ABL через другую молекулярную щель. Когда Сойерс и Талпаз проверили дазатиниб на пациентах с резистентным к “Гливеку” лейкозом, результат их сильно впечатлил: опухолевые клетки снова исчезли. Абсолютно устойчивый вариант ХМЛ Мейфилда в 2005-м снова принудили уйти в ремиссию. Состав крови опять нормализовался. Лейкозные клетки постепенно покинули костный мозг. В 2009 году Мейфилд все еще находился в ремиссии, только теперь уже на дазатинибе.

Таким образом, даже таргетная терапия оказалась игрой в кошки-мышки. Можно до бесконечности бить по ахиллесовой пяте рака, но толку не будет, если болезнь вдруг переменит ноги, заместит одно уязвимое место другим. Мы увязли в вечной битве с изменчивым противником. Если клетки ХМЛ перестали реагировать на “Гливек”, остановить их мог только совсем иной молекулярный вариант лекарства, а когда они обманут и его, понадобятся лекарства следующего поколения. Стоит хоть на миг ослабить бдительность, как преимущество в силе переходит к противнику. В Зазеркалье Кэрролла мир так быстро ускользает из-под ног, что, по словам Черной Королевы, все время приходится бежать, чтобы оставаться на месте. Таким нам видится и будущее онкологии: придется бежать со всех ног, чтобы не потерять достигнутое.

За 10 лет, прошедших с открытия “Гливека”, НИО внес в свои списки 24 новых препарата для таргетной терапии. Еще десятки находятся в стадии разработки. Те 24 лекарства показали свою эффективность в лечении сарком, лимфом, лейкозов, рака легких, молочной железы, толстой кишки и простаты. Одни из них, как и дазатиниб, напрямую блокируют действие онкобелков. Другие нацелены на компоненты активируемых онкобелками сигнальных путей – на разные “характерные черты рака”, перечисленные Вайнбергом. Бевацизумаб (“Авастин”) нарушает опухолевый ангиогенез, лишая раковые клетки способности индуцировать рост кровеносных сосудов. Бортезомиб (“Велкейд”) блокирует клеточный механизм утилизации белков, который препятствует программируемой гибели раковых клеток.

Из всех злокачественных новообразований ярче всего иллюстрирует результат введения в клиническую практику новых таргетных препаратов множественная миелома, развивающаяся из плазматических клеток. В 1980-х ее лечили высокодозной химиотерапией – тяжелой артиллерией, губившей пациентов и рак с почти равной скоростью. К 2000-м для борьбы с миеломой стали применять бортезомиб, талидомид и леналидомид (“Ревлимид”) – средства, прицельно бьющие по активированным в клетках миеломы сигнальным путям. Сейчас в лечении множественной миеломы обычно сочетают эти препараты со стандартной химиотерапией, а при рецидивах раз за разом переводят пациента с одной лекарственной схемы на другую. Нет ни одного препарата или метода, который самостоятельно и окончательно избавлял бы человека от миеломы, – это все еще смертельная болезнь. Однако, как и в случае с ХМЛ, игра с миеломой в кошки-мышки продляет жизнь больных, и порой очень значительно. В 1971 году примерно половина пациентов с множественной миеломой умирала в течение двух лет после постановки диагноза. Остальные умирали в течение 10 лет. Где-то половина больных миеломой, прошедших в 2008 году лечение со сменой препаратов, проживет не меньше пяти лет после постановки диагноза. Если нынешняя тенденция сохранится, вторая половина проживет значительно больше ю.

В 2005 году один мужчина, у которого обнаружили множественную миелому, спросил меня, проживет ли он несколько месяцев, оставшихся до школьного выпускного своей дочери. В 2009-м дочь получала бакалаврский диплом, и мой пациент гордо сидел на церемонии вручения в инвалидном кресле, которое, однако, не имело никакого отношения к миеломе: он неудачно упал, тренируя бейсбольную команду младшего сына.

В широком понимании синдром Черной Королевы – необходимость бежать, чтобы оставаться на месте, – применим к любому аспекту борьбы с раком, включая скрининг и профилактику. В начале зимы 2007 года я посетил массачусетский городок Фремингем, где проходит исследование, вероятно, поменяющее наши представления о профилактике рака. Это неприметное местечко, скованное зимой цепью замерзших озер, навсегда вошло в историю медицины. Здесь в 1948 году эпидемиологи составили группу из 5 тысяч местных мужчин и женщин и год за годом во всех подробностях документировали их поведение, привычки, взаимоотношения и болезни[982]. Так образовался бесценный массив сведений, из которого выросли сотни эпидемиологических исследований. Для знаменитой английской писательницы Агаты Кристи вымышленная деревня Сент-Мэри-Мид была микрокосмом, воспроизводящим в миниатюре все человечество. Фремингем стал “английской деревней” для американских эпидемиологов. Исследуемая группа жила, размножалась, старела и умирала под пристальным статистическим взглядом ученых, обеспечивая крайне редкую для науки возможность наблюдать естественный ход жизни, болезни и смерти.

Данные Фремингемского исследования породили огромное количество работ о рисках возникновения тех или иных заболеваний. Именно здесь формально подтвердили связь холестерина с инфарктами и связь повышенного давления с инсультами. Здесь же произошла концептуальная перестройка эпидемиологического мышления. Обычно эпидемиологи выявляют факторы риска хронических неинфекционных заболеваний, изучая поведение отдельных людей. Но недавно они задались иным вопросом: что, если подлинную зону риска следует искать не в персональном поведении, а в сетях социальных взаимодействий?

В мае 2008 года два гарвардских эпидемиолога, Николас Кристакис и Джеймс Фаулер, поставили перед собой этот вопрос, изучая динамику курения[983]. Первым делом они изобразили все известные взаимоотношения между жителями Фремингема в виде плотной, хитросплетенной сети: там были друзья, соседи, дальние родственники, близкие родственники, бывшие жены, бывшие мужья… Первый же взгляд на эту схему выхватывал многие знакомые и интуитивно понятные закономерности. В эпицентре составляющих общую сеть микросетей находились несколько человек, тесно связанных друг с другом посредством множества прямых и непрямых контактов (назовем их “общительными”). Остальные же, располагая малочисленными и мимолетными контактами, занимали периферию сетей (условные “одиночки”).

Наложив на эту схему данные о пристрастии к курению и проследив его динамику на протяжении нескольких десятилетий, эпидемиологи обнаружили интересный феномен: круг общения предсказывал динамику курения гораздо надежнее любых других параметров. Курить прекращали слаженно, целыми социальными микросетями, как если бы разом вырубались целые сегменты электрической схемы. Семьи, вместе обедавшие, вместе бросали курить. Вслед за “общительными” – теми, на ком сходилось множество социальных взаимодействий, – постепенно отказывался от этой привычки и весь их ближний круг. В результате пристрастие к курению маргинализовалось, вытеснилось на периферию социальных микросетей, к “одиночкам”, которые продолжали тихонько затягиваться сигареткой-другой в укромных уголках города.

Это исследование связи курения с социальными сетями, на мой взгляд, бросает серьезнейший вызов упрощенным моделям профилактики рака. Его результаты сообщают о том, что курение вплетено в нашу “социальную ДНК” так же крепко, как онкогены – в ДНК наших клеток. Эпидемия курения, если припомнить, распространялась подобно метастазам – из одного пораженного участка в другой, потом в третий и так далее. Солдаты приносили курение в послевоенную Европу; закурившие женщины убеждали начать других; табачная индустрия, учуяв небывалые возможности, рекламировала сигареты как разновидность социального клея, объединяющего одиночек в сплоченные сообщества. Таким образом, метастатический потенциал изначально заложен в курении. Если целая социальная сеть перестает курить с такой скоростью, словно ее отключили общим рубильником, значит, и включиться она может с такой же легкостью. Разорвите нити, связывающие некурящих фремингемцев (или, того хуже, заложите обширную социальную сеть с проповедником курения в центре), – и все общество может измениться с ураганной скоростью.

Именно по этой причине даже самые успешные стратегии профилактики рака могут внезапно провалиться. Перестав двигаться даже ненадолго, Черная Королева не сможет остаться на прежнем месте – мир стремительно уходит у нее из-под ног. То же и с профилактикой рака: когда антитабачные кампании теряют убедительность или доступность – как это недавно произошло среди подростков Америки и Азии, – курение часто возвращается прежней чумой. Социальное поведение метастазирует из центра к периферии социальных сетей. И за этим непременно следуют мини-эпидемии онкозаболеваний, связанных с курением.