Сиддхартха Мукерджи – Царь всех болезней. Биография рака (страница 106)
Друкер все повышал и повышал дозу препарата: 25, 50, 85, 140 миллиграммов… Росло и число его пациентов. С увеличением дозы эффект “Гливека” проявлялся все отчетливее[972]. У поступившей в клинику Друкера пациентки из Портленда число лейкоцитов в крови в 30 раз превышало норму – ее сосуды и селезенка были до отказа набиты лейкозными клетками. После нескольких доз препарата количество лейкоцитов стало стремительно падать и потом в течение недели нормализовалось. У других пациентов, которых лечили Сойерс в Лос-Анджелесе и Талпаз в Хьюстоне, результаты были схожими: за считаные недели показатели крови у всех приходили в норму.
Вести о новом лекарстве распространялись быстро. Разработка “Гливека” совпала с появлением пациентских интернет-форумов. В 1999 году больные вовсю обменивались информацией онлайн. Нередко сами больные рассказывали своим врачам о лекарстве Друкера, а если их врачи ничего не знали и демонстрировали скепсис, отправлялись в Орегон или Лос-Анджелес, чтобы попасть в программу испытаний.
Из 54 пациентов, получавших высокие дозы “Гливека” в I фазе клинических исследований, у 53 эффект развивался в полной мере уже в первые дни от начала лечения [973]. Пациенты продолжали принимать препарат недели, потом месяцы – и злокачественные клетки не возвращались. Без лечения ХМЛ выглядит “хроническим” лишь в сравнении с другими лейкозами: по мере прогрессирования болезни симптомы усугубляются и добавляются все быстрее, и большинство больных не живет дольше трех – пяти лет. На фоне “Гливека” болезнь резко замедлялась, количественный баланс клеток восстанавливался – происходило “разгноение” крови.
К июню 1999 года многие первоначальные пациенты по-прежнему находились в глубокой ремиссии, что для “Гливека” означало неоспоримый успех. Новый препарат превратился в стандартное средство для лечения ХМЛ. Обсуждая это когда-то смертельное заболевание, онкологи говорят о “догливечной” и “постгливеч-ной” эрах. Вот как Хагоп Кантарджян, врач из техасского Онкологического центра Андерсона, резюмировал влияние, которое препарат оказал на ХМЛ:
До 2000 года, принимая пациентов с хроническим миелобластным лейкозом, мы говорили им, что их болезнь смертельна, прогноз неблагоприятен и медианная выживаемость составляет от трех до шести лет. Первой линией терапии была аллогенная трансплантация, <…> второй не было вовсе. <…> Сегодня, встретив пациентов с ХМЛ, я сообщаю, что у них вялотекущий лейкоз с отличным прогнозом, что проживут они, скорее всего, отпущенный им срок активной жизни целиком, если будут принимать «Гливек» до конца их дней[974].
Как справедливо заметило руководство
Успех лекарства Друкера произвел глубокое впечатление на всю онкологическую отрасль. “В 1950-е, когда я был юнцом в Иллинойсе, – писал Брюс Чебнер в одной из редакторских заметок, – спортивный мир потряс рекорд Роджера Баннистера. <…> 6 мая 1954 года он пробил четырехминутный предел в забегах на милю. Он улучшил мировой рекорд на какие-то секунды, но разом изменил само представление о беге на средние дистанции. В поздние 1950-е и в 1960-е рекорды сыпались, как спелые яблоки. Случится ли то же самое на ниве лечения рака?”[975]
Чебнер удачно выбрал сравнение. Баннистерова миля остается пробным камнем в истории легкой атлетики не потому, что Баннистер установил непобиваемый рекорд – его время уменьшили уже на добрых 15 секунд, – а потому, что поколения спортсменов считали те четыре минуты естественным, физиологическим пределом. Казалось, мышцы уже не могут двигаться быстрее, легкие уже не могут дышать глубже. Баннистер вскрыл мифичность представлений о заложенных природой ограничениях. То, что он обрушил навсегда, – это не рекорд, не предел, а сама идея пределов.
То же произошло и с “Гливеком”. Как выразился Чебнер, “он доказывает принцип, подтверждает состоятельность подхода, <…> демонстрирует саму возможность высокоспецифичной и нетоксичной терапии”[976]. Эта разработка распахнула для клинической онкологии новую дверь. Целенаправленный синтез молекулы, способной убивать злокачественные клетки, предназначенной специфически инактивировать онкобелок, превращал в реальность мечты Эрлиха о “специфическом сродстве”. Таргетная молекулярная терапия рака оказалась возможной, и единственное, что теперь требовалось для удачной охоты, – изучить глубинную биологию злокачественных клеток.
И хочу заметить вот еще что: я называл ХМЛ редким недугом, и до “Гливека” так оно и было. Частота заболеваемости им в США не изменилась: каждый год этот диагноз ставят всего нескольким тысячам человек. Но вот распространенность ХМЛ – общее число людей, живущих с этим диагнозом в какой-то промежуток времени, – с появлением “Гливека” резко возросла. В 2009 году ожидаемая продолжительность жизни больных, принимавших этот препарат, составила в среднем 30 лет после постановки диагноза. Основываясь на этих данных, Кантарджян предсказал, что в следующем десятилетии в Америке будет жить 250 тысяч больных ХМЛ, и все – на таргетной терапии. Лекарство Друкера изменило национальный портрет рака, превратив некогда редкую болезнь в относительно распространенную. (Сам Друкер шутит, что добился цели, строго противоположной той, которую ставит перед собой онкомедицина: его лекарство повысило распространенность рака в мире.) Если в типичную социальную сеть человека входит около 1000 знакомых, то у каждого из нас высоки шансы встретить хотя бы одного больного лейкозом, которому сохранило жизнь прицельное противораковое лекарство.
Гонки Черной Королевы
– У нас ТАМ, дома, – сказала Алиса, – всегда бывает по-другому. Если бежишь, то непременно окажешься в другом месте.
– Ну и медленная тамошняя ваша страна! – пренебрежительно бросила Королева. – У нас приходится нестись из последних сил, чтобы лишь удержаться на месте! А уж коли желаешь сдвинуться, то лети в два раза быстрее!
В августе 2000 года Джерри Мейфилд, 41-летний полицейский из Луизианы, заболевший ХМЛ, начал принимать “Гливек”[978]. Ответ последовал быстро: доля лейкозных клеток в костном мозге за полгода резко уменьшилась, параметры крови нормализовались, симптомы исчезли. Джерри чувствовал себя возрожденным – “новым человеком [на] чудесном лекарстве”. Однако в его случае эффект оказался недолгим. Зимой 2003 года болезнь перестала реагировать на лечение. Моше Талпаз, лечивший Мейфилда в Хьюстоне, дважды повышал дозу препарата, надеясь обогнать лейкоз. В октябре того же года стало ясно, что ответа на “Гливек” больше не будет. Лейкозные клетки, наводнив костный мозг и кровь, прочно обосновались в селезенке. Рак Мейфилда приобрел устойчивость к таргетной терапии.
За пять лет клинических исследований “Гливека” Талпаз и Сойерс наблюдали всего несколько подобных случаев. ГГодав-ляющее большинство больных ХМЛ на фоне приема этого препарата пребывало в глубокой, устойчивой ремиссии, не требующей иного лечения. В отдельных же случаях лейкоз прекращал отвечать на лекарство, и опухолевые клетки, уже резистентные к нему, размножались с новой силой. Сойерс, вступивший в мир таргетной терапии совсем недавно, с головой ушел в изучение ее молекулярных основ. Он надеялся понять, как раковая клетка приобретает устойчивость к веществу, напрямую блокирующему действие ее главного онкогена.
В эпоху неизбирательной терапии было известно, что раковые клетки способны приобретать лекарственную устойчивость за счет множества затейливых механизмов. В некоторых клетках мутации активировали молекулярные насосы. Из нормальных клеток эти насосы выводят токсины естественного происхождения и отходы жизнедеятельности. Из раковых клеток активированные мутацией насосы лихо выкачивали поступавшие внутрь лекарства, потому такие клетки не поддавались химиотерапии и, беспрепятственно размножаясь, вытесняли неустойчивую злокачественную родню. В других клетках активировались белки, разрушающие или нейтрализующие лекарства. Третьи спасались бегством: мигрировали в те части организма, куда лекарства не проникают, – так лимфобластный лейкоз, например, рецидивировал в головном мозге.
Сойерс обнаружил, что клетки ХМЛ обретают устойчивость к “Гливеку” еще более подлым способом: мутации изменяют в них структуру гена