Сиддхартха Мукерджи – Царь всех болезней. Биография рака (страница 109)

В секвенировании раковых геномов особенно преуспели два объединения исследователей. Одно из них – консорциум АРГ – состоит из взаимосвязанных коллективов, представляющих лаборатории нескольких стран. Другое – группа Берта Фогельштейна из Университета Джонса Хопкинса – организовало собственные мощности для чтения раковых геномов и за счет частного финансирования определяет последовательности ДНК в опухолях молочной железы, толстой кишки и поджелудочной железы. В 2006 году группа Фогельштейна поставила первую веху на этом пути, проанализировав 13 тысяч генов из 11 опухолей груди и толстой кишки[990]. (Хотя в геноме человека обнаружили около 20 тысяч генов, команда Фогельштейна изначально располагала инструментарием для изучения максимум 13 тысяч.) В 2008 году оба исследовательских объединения продвинулись дальше, секвенировав сотни генов из нескольких дюжин образцов опухолей мозга [991]. По состоянию на 2009 год определены последовательности ДНК клеток меланомы, нескольких лейкозов, рака яичников, легких, поджелудочной железы и выявлен полный спектр мутаций в каждом из этих типов опухолей[992].

Должно быть, никто не изучал геном раковой клетки так тщательно и преданно, как Берт Фогельштейн. Насмешливый, энергичный, презирающий авторитеты ученый в синих джинсах и мятом блейзере, выступая в переполненном конференц-зале массачусетской больницы, пытался втиснуть в несколько слайдов все неимоверное множество открытий, сделанных в раковых геномах. Задача, стоявшая перед ним, напоминала извечную проблему художника-пейзажиста: как передать целостность ландшафта (в этом случае геномного) несколькими широкими мазками? Как на картине выразить самую суть изображенного места?

Ответ Фогельштейна на этот вопрос заимствовал всю красоту приема, давно известного пейзажистам: негативное пространство передает простор, а позитивное – детали. Чтобы представить геномный ландшафт панорамно, Фогельштейн изобразил геном человека в виде нити, зигзагом спускавшейся по квадратному листу бумаги. (Наука то и дело обращается к своему прошлому: древнее греческое mitos — “нить” – звучит здесь вновь.) На диаграмме Фогельштейна первый ген 1-й хромосомы занимал верхний левый угол листа, второй шел под ним – и так далее, вплоть до последнего гена 23-й хромосомы в нижнем правом углу. Так выглядел нормальный, “немутантный” геном человека во всей его грандиозности, служивший “фоном”, на котором проступали раковые “детали” – мутации. Всякий раз, как в образце ткани того или иного рака встречалась мутация какого-то гена, Фогельштейн отмечал ее на схеме точкой. По мере роста частоты изменений одного и того же гена эти точки накапливались, вздымаясь сначала небольшими холмиками, а потом и горными пиками: чем чаще мутировал ген при рассматриваемом типе рака, тем выше была гора.

Представленный в таком виде, геном раковой клетки производил удручающее впечатление. Хромосомы были засорены мутациями: в отдельных случаях рака молочной железы или толстой кишки мутировало от 50 до 80 генов; рака поджелудочной железы – от 50 до 60. Даже в опухолях мозга, которые часто развиваются в раннем возрасте, а потому должны бы накапливать меньше мутаций, насчитывалось по 40–50 измененных генов.

Лишь несколько типов рака выпадали из общего правила, накапливая относительно мало мутаций[993]. Один из них – уже знакомый нам острый лимфобластный лейкоз: лишь 5-10 генетических дефектов нарушают девственно-чистый геномный пейзаж этой болезни[994]. Быть может, относительно скудное количество ДНК-аномалий при этом недуге во многом объясняет, почему он так легко поддается цитотоксической химиотерапии. Ученые предполагают, что генетически простые опухоли – те, в которых мало мутаций, – могут быть по природе более чувствительными к лекарствам, а оттого и проще излечимыми. Если так, то противоречие между успехом высокодозной терапии в лечении лейкоза и ее провалом в схватке с большинством других опухолей обусловлено биологически. Получается, что поиски “универсального лекарства” от рака велись на его разновидности, в генетическом смысле далекой от универсальной модели.

В отличие от ОЛЛ, для более распространенных форм рака характерен настоящий генетический бедлам. На схеме Фогельштейна мутация в них громоздится на мутацию. Например, в клетках рака молочной железы одной 43-летней пациентки мутировали 127 генов, то есть почти каждый 200-й человеческий ген. Разнородность мутаций в одном и том же типе опухолей тоже устрашала. Если сравнить образцы рака молочной железы разных больных, набор мутаций в них будет сильно различаться. Как выразился по этому поводу сам Фогельштейн, “секвенирование раковых геномов в итоге подтвердило опыт, накопленный столетиями клинических наблюдений. Рак каждого пациента уникален, поскольку уникален геном каждого рака. Физиологическая гетерогенность отражает гетерогенность генетическую”[995]. Нормальные клетки нормальны одинаково, а вот злокачественные клетки несчастны каждая на свой лад.

Там, где остальные видели устрашающий хаос замусоренного геномного пейзажа, Фогельштейн различил проступавшие из этого хаоса закономерности. Он считает, что в раковом геноме встречаются два рода мутаций. Первые изменения пассивны. Деление за делением раковые клетки накапливают мутации, обусловленные случайными ошибками при копировании ДНК, однако они не влияют на биологию рака. Такие изменения сохраняются в геноме и пассивно передаются при клеточных делениях – они определяемы, но не определяющи. Это пассажирские мутации (“просто катаются”, как выразился Фогельштейн) – случайные свидетели, а не виновники.

Мутации второго рода отнюдь не пассивны. Такие измененные гены напрямую подстрекают к делению и определяют биологическое поведение раковых клеток. Это драйверные мутации – преступные “водители”, играющие решающую роль в биологии злокачественности.

Каждая раковая клетка обладает своим набором мутаций-пассажиров и мутаций-водителей[996]. К примеру, у той женщины со 127 мутациями в раковых клетках лишь десяток изменений мог прямо влиять на рост и выживание опухоли молочной железы, остальные же накопились из-за ошибок копирования при частом делении клеток. Эти два рода мутаций функционально не схожи, тем не менее различить их не так-то просто. Сейчас ученые в состоянии определять некоторые ключевые гены – стимуляторы опухолевого роста. Поскольку пассажирские мутации происходят случайным образом, то они так же случайно раскиданы по всему геному. Драйверные же мутации сосредоточены в ключевых онкогенах и генах – супрессорах опухолей, а таких генов не слишком уж много. Аномалии генов вроде ras, myc и RB повторяются от образца к образцу. На карте Фогельштейна они выделяются высокими пиками, а пассажирские мутации, как правило, представлены долинами. Но когда мутация происходит в еще не изученном гене, невозможно предсказать, значимая она или нет – водитель или пассажир, мотор или балласт.

“Горы” в геномном ландшафте рака, то есть гены, чаще всего мутирующие в том или ином типе опухолей, обладают еще одним примечательным свойством: их можно распределить по ключевым сигнальным путям рака. В недавней серии работ группа Фогельштейна в Университете Джонса Хопкинса пересмотрела мутации ракового генома с помощью иной стратегии[997]. Вместо того чтобы фокусироваться на отдельных мутантных “водителях”, они учитывали в раковых клетках количество измененных путей. Когда встречалась аномалия гена на любом из уровней сигнального каскада Ras/Mek/Erk, ее засчитывали как мутацию пути Ras. Точно так же, если в клетке изменялся один из компонентов пути Rb, ее классифицировали как мутанта по пути Rb. И так до тех пор, пока все драйверные мутации не разбивались по сигнальным путям.

Сколько же сигнальных путей обычно разлажено в раковой клетке? Фогельштейн насчитал от и до 15, в среднем – 13. При таком оценочном подходе мутационная неоднородность продолжала поражать: любая отдельно взятая опухоль содержала множество мутаций, раскиданных по всему геному. Однако в каждом типе рака нарушались одни и те же сигнальные пути, даже если ответственные за это нарушение гены разнились от опухоли к опухоли. У одного пациента с раком мочевого пузыря мог аномально активироваться белок Ras, у второго – Мек, а у третьего – Егк, но во всех трех случаях сбоил какой-то из ключевых компонентов каскада Ras/Mek/Erk.

Одним словом, бедлам, царящий в геноме раковой клетки, обманчив. Если внимательно прислушаться, в нем можно разобрать организующие принципы. Язык рака грамматически строен, методичен и – даже не решаюсь написать – прекрасен. Гены разговаривают с генами, а пути с путями на совершенном наречии, производя знакомую и все же чуждую мелодию, что, ускоряясь, набирает свой смертельный темп. Под маской хаотичного разнообразия скрывается глубокое генетическое единство. Заболевания, внешне совершенно не схожие друг с другом, часто обусловлены нарушениями одних и тех же или близких сигнальных путей. Как сказал недавно один ученый, “рак на самом деле болезнь сигнальных путей”[998].

Все это – либо очень хорошие новости, либо очень дурные. Онкопессимисты видят зловещее число “13” и падают духом. Нарушение 11–15 ключевых сигнальных путей – это огромный вызов для терапии. Необходимы ли для “нормализации” раковой клетки 13 отдельных лекарств, направленных на 13 независимых путей? А если учесть изворотливость раковых клеток, то не понадобится ли 13 новых, когда опухоль приобретет устойчивость к первому набору?