Сиддхартха Мукерджи – Царь всех болезней. Биография рака (страница 104)

И все же на торжестве кого-то явно не хватало. Деннис Сламон провел весь вечер с коллегами по Обществу клинической онкологии, планируя новые испытания “Герцептина”, прыгнул в свой старенький “ниссан” и укатил домой.

Миля за четыре минуты

Нетоксичное лечебное вещество все еще не открыли, но о нем все еще мечтают.

И почему это, спрашивается, приток новых чудо-лекарств так чудовищно запаздывает, в то время как биология стремительно движется вперед?

<…> Какая-то подозрительная асимметрия между молекулярной биологией и, скажем, лечением рака легких.

Летом 1990 года, когда “Герцептин” вступал в серию клинических исследований, еще одно лекарство, нацеленное на конкретный онкоген, начало прокладывать свой длинный путь к клиникам. Создание именно этого лекарства – от рака к онкогену, от онкогена к таргетной терапии, преуспевшей в клинических исследованиях, – ярче разработки “Герцептина” и тем более других препаратов ознаменовало наступление новой эры в онкологии. Впрочем, чтобы войти в новую эру, онкобиологам предстояло вернуться к старым наблюдениям – к той своеобразной болезни, которую Беннетт назвал нагноением крови, Вирхов в 1847-м переименовал в weifies Blut, а позднейшие исследователи – в хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ).

Больше века вирховское “белокровие” не покидало периферии онкологии, но в 1973 году неожиданно переместилось прямо в центр. Изучая клетки хронического миелоидного лейкоза, Джанет Роули выявила общее для них уникальное хромосомное нарушение – аномальную, названную филадельфийской, хромосому. Это дитя транслокации объединяло в себе “обезглавленную” 22-ю и фрагмент 9-й хромосомы с образованием нового, гибридного гена. Работа Роули намекала на то, что клетки ХМЛ содержат вполне определенную, уникальную генную аномалию – вероятно, первый оказавшийся в руках ученых человеческий онкоген[955].

Наблюдения Роули положили начало долгой охоте за таинственным химерным геном. Его идентичность устанавливали шаг за шагом целых 10 лет[956]. В 1982 году команда голландских исследователей в Амстердаме выделила на 9-й хромосоме ген, который назвали ABL[957]. В 1984-м, работая с американскими коллегами в Мэриленде, та же группа обнаружила партнера ABL на 22-й хромосоме – ген BCR. Онкоген, образующийся при слиянии этих двух генов в клетках ХМЛ, получил название BCR-ABL. В 1987 году лаборатория Дэвида Балтимора в Бостоне “сконструировала” мышей, содержащих в клетках крови активированный онкоген BCR-ABL[958]. У таких животных развивался смертельный, убивающий селезенку лейкоз, который Беннетт наблюдал у шотландского кровельщика, а Вирхов – у немецкой поварихи больше века назад. Эти данные доказывали, что химера BCR-ABL вызывает патологическое деление клеток при ХМЛ.

Как и в случае любого другого онкогена, интерес исследователей переключился со структуры на функцию: каким образом BCR-ABL вызывает лейкоз? Лаборатории Балтимора и Оуэна Витте установили, что этот аномальный онкоген, как и src, кодирует киназу – белок, который фосфорилирует другие белки, запуская тем самым каскад клеточных сигналов. В нормальных клетках гены BCR vlABL пространственно разделены и жестко регулируются во время клеточного деления. В клетках же ХМЛ транслокация создает химеру, бесперебойно производящую свой продукт. Эта неуемная тирозинкиназа активирует сигнальный путь, заставляющий клетку беспрестанно делиться.

В середине 1980-х, мало что зная о первых достижениях молекулярной генетики ХМЛ, группа химиков швейцарской фармкомпании Gib a-Geigy пыталась разработать в Базеле лекарство, способное подавлять – ингибировать – киназы[960]. Геном человека кодирует около 500 разных киназ (из которых примерно 90 относятся к тому же подклассу, что и продукты src и BCR-ABL). Каждая киназа присоединяет фосфатную группу к определенной группе клеточных белков. Так киназы выполняют функцию молекулярных рубильников: включают одни сигнальные пути и выключают другие, что обеспечивает клетке координированный внутренний поток сигналов делиться, двигаться, замораживать цикл, умирать… Осознав ключевую роль киназ в физиологии клетки, команда Ciba-Geigy надеялась создать лекарства, которые манипулировали бы главными клеточными переключателями, избирательно активируя или блокируя киназы. Возглавлял группу Алекс Маттер, высокий, сдержанный и язвительный врач-биохимик. В 1986-м к Маттеру в его поисках селективных ингибиторов киназ присоединился Николас Лайдон, английский биохимик из Лидса.

Химики-фармацевты часто размышляют о молекулах на языке форм и поверхностей. Они живут в мире топологии, и воображение их касается молекул с тактильной сверхчувствительностью слепого. Если поверхность молекулы ровная, без выраженных особенностей, такой белок вряд ли будет уязвим для лекарств: невыразительная, точно у профессионального игрока в покер, топология – плохая мишень для фармпрепаратов. А вот если поверхность белка отмечена глубокими расщелинами или карманами, из него может получиться удобная мишень для связывания с другими молекулами, а потому он с большей вероятностью поддастся лекарственной атаке.

На счастье, у киназ есть по крайней мере один глубокий карман. В 1976 году группа японских ученых, ищущих яды в морских бактериях, случайно обнаружила вещество под названием стауроспорин – крупную молекулу в форме несимметричного мальтийского креста, которая могла связываться с карманом большинства киназ. Стауроспорин ингибировал десятки киназ, и яд из него выходил превосходный – да только вот как лекарство он никуда не годился, потому что не умел различать активные и неактивные киназы, “полезные” и “вредные”.

Но даже само существование стауроспорина вдохновило Маттера. Если морские бактерии синтезируют вещество, неизбирательно блокирующее киназы, то уж группа химиков наверняка сумеет сконструировать вещество, блокирующее лишь нужные им киназы. В 1986 году Маттер и Лайдон нащупали путеводную нить. Испытав миллионы потенциальных молекул, они обнаружили структуру, которая, подобно стауроспорину, влезала в карман киназы и подавляла ее функцию. В отличие от стауроспорина, эта молекула была довольно простой. Маттер и Лайдон сконструировали десятки ее вариаций в надежде, что какие-то из них будут избирательнее и крепче связываться с той или иной киназой. В чем-то они повторяли работу Пауля Эрлиха, который в 1890-х терпеливо повышал специфичность производных анилина, тем самым создав целую вселенную новых лекарств. История повторяется, но химия, как знали Маттер и Лайдон, повторяется еще упорнее.

Это была мучительная, однообразная игра – химия методом проб и ошибок. Юрг Циммерманн, талантливый химик из группы Маттера, создавал тысячи вариантов материнской молекулы и передавал их клеточному биологу, Элизабет Бухдунгер[961]. Она проверяла каждую молекулу на клетках, отбраковывая нерастворимые или токсичные варианты, и сообщала результаты Циммерманну, который дорабатывал молекулы в нужном направлении. Так раз за разом возобновлялась эстафета, ведущая ко все более специфичным и менее токсичным соединениям. “[Это напоминало] то, как слесарь подгоняет ключ к замку, – говорил Циммерманн. – Ты слегка меняешь форму ключа и проверяешь. Годится? Если нет, снова меняешь”.

К началу 1990-х постоянными подгонками и переделками удалось получить десятки новых молекул, структурно близких первому найденному Маттером ингибитору киназ. Проверив эту серию на сродство к разным клеточным киназам, Лайдон обнаружил у них специфичность: например, одна молекула ингибировала белок Src, не затрагивая прочие киназы, а другая ингибировала ABL, не интересуясь Src. Теперь Маттеру и Лайдону нужно было найти подходящую этому химарсеналу болезнь – какую-нибудь разновидность рака, подстегиваемую заевшей во включенном состоянии киназой, которая выводилась бы из строя специфическим ингибитором.

В конце 1980-х Ник Лайдон отправился в бостонский Онкологический институт Даны и Фарбера, чтобы выяснить, способны ли синтезированные в Базеле ингибиторы киназ останавливать рост какой-нибудь разновидности злокачественных опухолей. Там он познакомился с Брайаном Друкером, молодым сотрудником института, только что закончившим онкологическую стажировку и планирующим открыть независимую лабораторию в Бостоне.

Друкера больше всего интересовал хронический миелоидный лейкоз – рак, зависимый от активности химерной киназы Всг-ABL. Он уже слышал о коллекции киназа-специфичных ингибиторов Лайдона, и ему не понадобилось много времени, чтобы перейти к следующему логическому звену. “Меня со студенчества притягивала онкология, поскольку я прочел тогда первую статью Фарбера об аминоптерине, и она сильно на меня повлияла, – вспоминал он. – Поколение Фарбера пыталось целиться в раковые клетки эмпирическим путем, но потерпело неудачу, так как в те дни плохо понимали механизмы рака. Фарбер мыслил правильно в неподходящее время”[962].

Друкер мыслил правильно в подходящее время. Снова, как и в случае Сламона и Ульриха, половинки головоломки сложились идеально. У Друкера были пациенты с опухолью, поддерживаемой известной гиперактивной киназой. Лайдон и Маттер синтезировали арсенал ингибиторов киназ, занявший лабораторный морозильник в Ciba-Geigy. И где-то в нем, надеялся Друкер, таилось лекарство его мечты – ингибитор со специфическим сродством к киназе Bcr-ABL. Молодой бостонский онколог предложил начать многообещающее сотрудничество между Ciba-Geigy и Институтом Даны и Фарбера, чтобы испытать ингибиторы киназ в организмах пациентов. Однако соглашения не вышло: юридические отделы в Базеле и Бостоне так и не сумели договориться. Лекарства могли избирательно взаимодействовать с киназами, а вот ученые и юристы взаимодействовать ради доведения этих лекарств до пациентов оказались неспособны. Породив вечный круговорот юридических замечаний, проект тихонько почил в ящике стола.