Алексей Котов – Вопросы общей хирургии у пациентов с эпилепсией (страница 9)
Недостатки:
– Медленное начало действия и непостоянная скорость абсорбции лекарства (зависит от места аппликации и вида лекарственной формы).
– Можно вводить только высоко липофильные вещества.
Наиболее распространёнными путями введения АПМ являются пероральный и внутривенный. Все АПМ имеют пероральную форму, некоторые из них могут применяться внутривенно. На территории Российской Федерации доступны внутривенные формы вальпроевой кислоты (Конвулекс), леветирацетама (Кеппра) и лакосамида (Вимпат). В отделениях реанимации для введения в наркоз и/или лечения эпилептического статуса также применяются диазепам, мидазолам, тиопентал натрия и пропофол.
Для прекращения серийных приступов и/или эпистатуса в последнее время в России зарегистрированы диазепам для ректального введения и буккальный мидазолам.
2.2. Всасывание антиприступных медикаментов в пищеварительном тракте
Основными звеньями фармакокинетики АПМ являются абсорбция (всасывание) препарата, распределение, метаболизм (биотрансформация), экскреция (выведение). В предыдущей главе были рассмотрены пути введения АПМ в организм. Наиболее частыми для АПМ являются энтеральные (через пищеварительный тракт). В данной главе будет рассмотрено всасывание АПМ в пищеварительном тракте, как начальный этап их фармакокинетики.
Для понимания механизмов всасывания АПМ в пищеварительном тракте, необходимо рассмотреть отдельно все компоненты этого процесса.
Начнём с пищеварительного тракта. Обычно принято рассматривать только желудочно—кишечный тракт, но в процесс всасывания медикаментов также вовлечена ротовая полость. Всасывающая поверхность в ней маленькая, pH 6,8, всасываются липофильные, нейтральные, гидроксидные лекарства. Всосавшиеся вещества поступают сразу в общий кровоток. Пассивная диффузия является основным механизмом всасывания большинства лекарств; питательные вещества могут всасываться с помощью переносчиков. В связи с данными особенностями, перспективным становится доставка АПМ через слизистую оболочку полости рта.
Существует следующие два способа доставки лекарственных средств.
1. Сублингвальный способ: Лекарственное средство помещают под язык и дают ему раствориться.
2. Буккальный способ: Лекарственное средство помещают между щекой и десной и дают ему раствориться.
Некоторые из преимуществ этих путей заключаются в следующем.
1. Быстрое всасывание и более высокий уровень в крови благодаря высокой васкуляризации области.
2. Отсутствие метаболизма в печени.
3. Отсутствие разложения лекарств, которое наблюдается в ЖКТ.
4. Наличие слюны способствует как растворению лекарственного средства, так и его последующему проникновению, сохраняя слизистую оболочку полости рта влажной.
При доставке лекарств через слизистую оболочку полости рта следует учитывать следующие важные факторы:
1. Липофильность препарата: для пассивного проникновения необходима несколько более высокая растворимость в липидах, чем требуется для всасывания в желудочно-кишечном тракте.
2. Секреция слюнных желез. В дополнение к высокой растворимости в липидах, препарат должен быть растворим в водной среде, т.е. для всасывания необходима двухфазная растворимость препарата; всасывание замедляется, если во рту сухо.
3. рН слюны: обычно около 6, щечный рН способствует всасыванию лекарств, которые остаются в неизмененном виде.
4. Связывание со слизистой оболочкой полости рта: системная доступность лекарств, которые связываются со слизистой оболочкой полости рта, низкая.
5. Толщина эпителия полости рта. Сублингвальное всасывание происходит быстрее, чем буккальное, поскольку эпителий в этой области тоньше и орошается большим объемом слюны.
Факторами, ограничивающими введение препарата этими путями, являются: ограниченная площадь поверхности слизистой оболочки (таким образом, можно вводить только небольшую дозу), беспокойство по поводу вкуса лекарства и дискомфорт (поскольку область сильно иннервируется).
Помимо таблеток, препараты можно вводить в виде буккального спрея, особенно детям.
Анатомические и функциональные особенности желудочно—кишечного тракта приведены в таблице 1.
Таблица 1. Анатомические и функциональные особенности желудочно—кишечного тракта
Желудок представляет собой мешкообразную структуру с гладкой слизистой оболочкой и, следовательно, небольшой площадью всасывающей поверхности. Его кислый рН, обусловленный секрецией соляной кислоты, способствует всасыванию кислых лекарственных средств, если они растворимы в желудочной жидкости, поскольку при таком рН они в значительной степени расщепляются. Также рН желудка способствует образования солей из гидроксидных лекарств и их последующей ионизации.
Желудок не является основной областью для всасывания лекарств, поскольку:
1. Общая площадь слизистой оболочки невелика.
2. В эпителии преобладают клетки, выделяющие слизь, а не поглощающие её.
3. Время пребывания в желудке ограничено, из-за чего возможности всасывания лекарственного средства желудком ограничены.
Тонкая кишка является основным местом всасывания большинства лекарственных препаратов из-за следующих характеристик.
1. Большая площадь всасывающей поверхности за счёт складок слизистой оболочки кишечника. За счёт этого площадь поверхности увеличивают в 3 раза. На поверхности этих складок имеются пальцевидные выступы, называемые ворсинками, которые увеличивают площадь поверхности в 30 раз. Из поверхности ворсинок выступает несколько микроворсинок (около 600 из каждой поглощающей клетки, выстилающей ворсинки), что приводит к увеличению площади поверхности в 600 раз.
2. Большая длина тонкой кишки (примерно 285 см) создаёт площадь около 200 квадратных метров.
3. Больший приток крови. Приток крови к тонкой кишке в 6—10 раз превышает приток крови к желудку.
4. Диапазон рН в тонком кишечнике составляет от 5 до 7,5, что благоприятно для связывания большинства лекарственных средств.
5. Медленная перистальтика продлевает время пребывания препарата в кишечнике.
6. Высокая проницаемость. В кишечном эпителии преобладают абсорбирующие клетки.
Таким образом, сочетание всех вышеперечисленных факторов делает кишечник наилучшим местом для всасывания большинства лекарственных препаратов.
В толстой кишке длина и площадь поверхности слизистой оболочки очень малы. По сравнению с тонкой кишкой, ворсинки и микроворсинки отсутствуют, следовательно, всасывание лекарств из этой области незначительно. Ее содержимое нейтральное или щелочное. Основная роль толстой кишки заключается во всасывании воды и электролитов. Однако из-за длительного времени пребывания (от 6 до 12 часов) транзит через толстую кишку может быть важен для всасывания некоторых плохо растворимых лекарственных средств и лекарственных форм замедленного действия.
С клинической точки зрения, особенности всасывания медикаментов в прямой кишке, позволяет непосредственно в неё вводить все типы лекарств, рассчитывая на то, что половина всасываемых веществ поступит сразу в общий кровоток.
Несмотря на снижение популярности, ректальный способ введения лекарственных средств по-прежнему остается важным для детей и пожилых пациентов. Лекарственные средства могут вводиться в виде растворов (микропримесей) или суппозиториев. Всасывание растворов происходит быстрее, чем из суппозиториев. Раздражающая основа суппозиториев способствует дефекации и потере лекарства. Наличие фекалий замедляет всасывание лекарства. Несмотря на высокую степень васкуляризации, всасывание происходит медленнее из-за ограниченной площади поверхности. Щелочной рН ректальной слизи (около 8) также влияет на всасывание лекарств. Всасывание лекарств из дистальной половины прямой кишки происходит в обход метаболизма в печени.
Следующие особенности пациента сказываются на всасывании медикаментов.
1. Возраст
2. Время опорожнения желудка
3. Время прохождения через кишечник
4. рН желудочно-кишечного тракта
5. Болезненные состояния
6. Кровоток в желудочно-кишечном тракте
7. Содержимое желудочно-кишечного тракта:
– Другие лекарства
– Пища
– Жидкости
– Другое нормальное содержимое желудочно-кишечного тракта.
8. Пресистемный метаболизм с помощью:
– Ферментов просвета кишки
– Ферментов стенки кишки
– Бактериальных ферментов
– Печеночных ферментов.
1. Возраст