Алексей Котов – Вопросы общей хирургии у пациентов с эпилепсией (страница 11)
pH <7 соответствует кислотному раствору;
pH = 7 соответствует нейтральному раствору;
pH> 7 соответствует щелочному раствору.
Между жидкостями желудка и толстой кишки наблюдается огромная разница в концентрации ионов водорода в 107 раз. Как правило, рН желудочно-кишечного тракта постепенно повышается по мере продвижения вниз по желудку к толстой и прямой кишке. рН жидкости желудочно-кишечного тракта влияет на всасывание препарата несколькими способами:
1. Дезинтеграция. процесс дезинтеграции некоторых лекарственных форм чувствителен к рН. В препаратах с кишечнорастворимой оболочкой оболочка растворяется только в кишечнике, после чего таблетка распадается.
2. Растворение. Большое количество лекарственных средств представляют собой либо слабые кислоты, либо слабые основания, растворимость которых в значительной степени зависит от рН. рН, который способствует образованию соли в лекарственном средстве, усиливает растворение этого лекарственного средства. Поскольку растворение лекарственного средства является одним из важных этапов, определяющих скорость всасывания, значение рН желудочно-кишечного тракта имеет большое значение для биодоступности лекарств при приеме внутрь. Слабокислые лекарственные средства быстро растворяются в щелочной среде кишечника, в то время как основные лекарственные средства растворяются в кислой среде желудка.
Поскольку основным местом всасывания большинства лекарственных препаратов является тонкая кишка, плохо растворимые в воде основные лекарственные препараты должны сначала раствориться в кислой среде желудка, прежде чем попасть в кишечник.
3. Всасывание. В зависимости от того, является ли препарат кислым или основным лекарственным средством, рН желудочно-кишечного тракта влияет на всасывание лекарственного средства, определяя количество лекарственного средства, которое будет находиться в неактивной форме в месте всасывания.
4. Стабильность: рН желудочно-кишечного тракта также влияет на химическую стабильность лекарств. Например, кислотный рН желудка влияет на расщепление пенициллина G и эритромицина. Это может быть преодолено путем получения пролекарств таких препаратов, которые не разлагаются и не растворяются в кислой среде, например, кариндациллина и эритромицина эстолата. При применении основных лекарственных средств наблюдалось образование нерастворимого гидроксида лекарственного средства при щелочной среде кишечника.
5. Болезненные состояния
На скорость и степень всасывания лекарственного средства могут влиять несколько патологических состояний. На биодоступность лекарственного средства могут влиять три основных класса патологических состояний.
1. Желудочно-кишечные заболевания,
2. Сердечно-сосудистые заболевания
3. Заболевания печени.
1. Желудочно-кишечные заболевания: Ряд патологических состояний желудочно-кишечного тракта могут влиять на изменение характера всасывания лекарств, а именно:
(а) Изменение перистальтики желудочно-кишечного тракта: (обсуждалось ранее)
(b) Желудочно-кишечные заболевания и инфекции.
Двумя кишечными расстройствами, связанными с синдромом мальабсорбции, которые влияют на доступность лекарств, являются целиакия (характеризующаяся разрушением ворсинок и микроворсинок) и болезнь Крона. Нарушения, связанные с целиакией, включают увеличение скорости опорожнения желудка и проницаемости желудочно-кишечного тракта, изменение метаболизма лекарственных средств в кишечнике, стеаторею (нарушение секреции желчи, что влияет на всасывание липофильных лекарственных средств и витаминов) и снижение энтерогепатического круговорота солей желчных кислот, что может значительно ухудшить всасывание лекарственных средств. К состояниям, связанным с болезнью Крона, которые могут изменить характер всасывания, относятся изменение микробной флоры кишечной стенки, уменьшение площади поверхности кишечника и скорости кишечного транзита. Нарушение всасывания также вызывается такими лекарствами, как противоопухолевые препараты и алкоголь, которые повышают проницаемость для веществ, которые обычно не всасываются. Инфекции желудочно-кишечного тракта, такие как шигеллез, гастроэнтерит, холера и пищевые отравления, также приводят к нарушению всасывания. Заболевания толстой кишки, такие как колит, амебиаз и запор, также могут влиять на всасывание лекарств.
Резекция желудка может привести к задержке лекарств в кишечнике, осмотической диарее и сокращению времени прохождения через кишечник. Хирургия кишечника также влияет на всасывание лекарств.
2. Сердечно-сосудистые заболевания: Некоторые изменения, связанные с застойной сердечной недостаточностью, влияют на биодоступность препарата, а именно: отек кишечника, снижение притока крови к желудочно-кишечному тракту и скорости опорожнения желудка, а также изменение рН желудочно-кишечного тракта, секреции и микробной флоры.
3. Заболевания печени: Такие нарушения, как цирроз печени, влияют на биодоступность главным образом препаратов, которые подвергаются значительному метаболизму в печени. В таких случаях наблюдается повышенная биодоступность.
6. Приток крови к ЖКТ
ЖКТ интенсивно снабжается кровеносными капиллярами и лимфатической системой. Таким образом, лекарственное средство может всасываться кровью или лимфой. Поскольку скорость притока крови в ЖКТ (спланхническое кровообращение) в 500—1000 раз (28% от сердечного выброса) превышает лимфоток, большинство лекарственных препаратов попадают в системный кровоток через кровь, в то время как только некоторые лекарственные препараты, особенно низкомолекулярные жирорастворимые соединения, выводятся лимфатической системой.
Высокая скорость перфузии ЖКТ гарантирует, что как только лекарственное средство проникает через мембрану, оно быстро удаляется из места всасывания, тем самым поддерживая условия всасывания и градиент концентрации для продолжения всасывания лекарственного средства.
Для лекарств с высокой скоростью проникновения, например, жирорастворимых препаратов с высокой степенью липидизации или лекарств, всасывающихся через поры, скорость перфузии желудочно-кишечного тракта может быть ограничивающим фактором при всасывании. Это не относится к лекарствам с низким коэффициентом проницаемости. Кровоток также важен для активно всасываемых лекарств, поскольку для транспортировки требуется кислород и энергия.
Пища влияет на приток крови к ЖКТ. Скорость перфузии увеличивается после приема пищи и сохраняется в течение нескольких часов, но это существенно не влияет на всасывание препарата.
7. Содержимое желудочно-кишечного тракта
Некоторые компоненты желудочно-кишечного тракта могут влиять на всасывание лекарств.
1. Взаимодействие пищи и лекарств: Присутствие пищи может замедлять, уменьшать, усиливать или не влиять на всасывание лекарств
Взаимодействие пищи с лекарственными средствами может быть обусловлено влиянием пищи на физиологические функции (изменение скорости опорожнения желудочно-кишечного тракта, секреции жидкости из желудочно-кишечного тракта, рН, кровотока и процессов всасывания) и/или следствием физико-химического взаимодействия с лекарственным средством (изменение профиля растворения, комплексообразования и адсорбции).
Как правило, лекарства лучше усваиваются натощак, а прием пищи замедляет или предотвращает это. Пища не оказывает существенного влияния на всасывание лекарств, принятых за полчаса или более до еды и через два часа или более после еды.
Задержка или снижение всасывания лекарственного средства с пищей может быть обусловлено одним или несколькими механизмами:
(а) задержка опорожнения желудка, влияющая на неустойчивость лекарственных средств в желудке, или препятствующая попаданию таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, в кишечник, что может длиться от 6 до 8 часов.
(б) Образование плохо растворимого, нерассасывающегося комплекса, например, тетрациклин-кальций.
(в) Повышенная вязкость из-за приема пищи, что препятствует растворению лекарственного средства и/или его диффузии к месту всасывания.
Повышенная абсорбция лекарственного средства после приема пищи может быть вызвана одной или несколькими из перечисленных ниже причин.
(а) Увеличение времени растворения плохо растворимого лекарственного средства.
(б) Повышенная растворимость из-за выделения желчи из желудочно-кишечного тракта.
(c) Увеличение времени пребывания и контакта с местом всасывания лекарственного средства, например, водорастворимых витаминов
(d) Увеличение всасывания в лимфатической системе.
Определенные компоненты пищи также влияют на всасывание лекарств. Пища с высоким содержанием жиров способствует растворению плохо растворимых в воде лекарственных средств. Пища с высоким содержанием белков подавляет всасывание леводопы. Интересным примером влияния пищи с высоким содержанием белка является повышенная пероральная доступность пропранолола, чему были приписаны две причины: во – первых, такая пища увеличивает печеночный кровоток, благодаря чему препарат может миновать метаболизм в печени (пропранолол – это препарат с высокой экстракцией из печени), и, во-вторых, это способствует притоку крови к ЖКТ, тем самым способствуя всасыванию препарата.
Абсорбция фенитоина при приеме его во время еды снижается практически вдвое, особенно если в пище присутствует много мяса.