Валерий Бакуткин – Интравитреальная терапия (Руководство для врачей) (страница 2)

Занимается педагогической работой, связанной с обучением глазных врачей. Ученики А.П. Ермолаева возглавляют глазные отделения и клиники в различных городах России и успешно работают за границей.

Автор и ведущий научно-популярного YouTube портала «Алексей Ермолаев – Все про зрение»

Этапы развития интравитреальной терапии

В настоящее время интравитреальное введение лекарственных препаратов является наиболее эффективным и широко применяемым методом лечения для широкого спектра заболеваний. Это связано с тем, что при интравитреальном введении препаратов удается таргетно доставлять препараты к сетчатке, минуя гематоофтальмический барьер.

Впервые введение разнообразных субстанций в полость стекловидного тела описано ещё в начале XX века, когда Ohm (1911) осуществил интравитреальное введение воздуха с целью лечения отслойки сетчатки (цитир. По González, 2022). Однако широкое практическое использование интравитреальных инъекций (ИВИ) возникло значительно позже, по мере развития методов витреоретинальной хирургии и фармакотерапии (Martin, 2018).

До начала активного использования витреоретинальной хирургии проводилось интравитреальное введение протеолитических ферментов, таких как лекозим и хемотрипсин (Полунин и Ларюхина, 1982) с целью попыток рассасывания гемофтальмов и витреальных синехий, что нашло применение в отдельных клиниках России (Бойко и соавт., 2003, 2008). По мере совершенствования витреоретинальной хирургии и увеличения безопасности витрэктомии, методика терапии при помощи протеолитических ферментов потеряла значительную часть своей актуальности из-за недостаточной предсказуемости (Machemer, 1971; 1979).

Началом эпохи более активного применения интравитреальной терапии можно считать разработку и клиническое внедрение систем длительной локальной доставки противовирусных препаратов. Имплантат Vitrasert (ganciclovir) продемонстрировал преимущества пролонгированной доставки при цитомегаловирусном ретините, что подтвердили рандомизированные исследования (Musch et al., 1997).

Параллельно было зарегистрировано интравитреальное применение антивирусного средства фомивирсен (Vitravene), которое было одобрено FDA в 1998 году для лечения CMV-ретинита (FDA, 1998). Развитие этих технологий заложило основу для создания новых систем пролонгированной доставки и повлияло на клиническую практику по всему миру (Martin, 2018; Peyman, 2009).

Первые опыты интравитреального применения кортикостероидов относятся к экспериментальным работам середины и конца 1970-х годов, когда Graham и Peyman в экспериментах вводили дексаметазон для лечения индуцированного эндофтальмита (Graham & Peyman, 1974), а Machemer и соавторы использовали интраокулярные стероиды для подавления клеточной пролиферации и для предотвращения персистирующего пролиферативного процесса (Machemer, 1979).

В последующие десятилетия (особенно с конца 1990-х – начала 2000-х годов), получило широкое распространение интравитреальное применение кортикостероидов (триамцинолон, дексаметазоновые и флуоцинононовые имплантаты) для лечения макулярных отёков различной этиологии и неинфекционных увеитов (Sarao et al., 2014; Haller et al., 2010).

К новым направлениям также относится фармакологический витрэолизис – применение протеолитических ферментов для индуцирования задней отслойки стекловидного тела и разрушения витреомакулярных тракций. Примером такой терапии стал микроплазмин (ocriplasmin), эффективность и безопасность которого были продемонстрированы в III фазе исследования MIVI‑TRUST (Stalmans et al., 2012).

Применения интравитреальных инъекций при инфекционных, вирусных и дегенеративных заболеваниях заднего отрезка глаза, а также исследования по протеолитической и фибринолитической терапии гемофтальма нашли достойное отражение в российской офтальмологической литературе. Важное место здесь имеют консенсусные решения отечественных экспертных советов и результаты опросов офтальмохирургов, поскольку они отражают адаптацию российских реалий к мировой практике и обсуждают локальные особенности инфекционной патологии и логистики лечения (Бикбов М.М. 2015; Будзинская М.В., Педанова Е.К. 2018; Коротких с соавт., 2019; Нероев с соавт.., 2020).

Применение интравитреальных инъекций при инфекционных и вирусных заболеваниях заднего отрезка глаза включает, как прямые интраокулярные антимикробные и антивирусные препараты, так и имплантационные решения для пролонгированной доставки препарата. Благодаря этому, удается обойти гематоофтальмический барьер, что дает возможность локально поддерживать необходимую терапевтическую концентрацию препарата в сетчатке и снизить системную токсичность лечения (Musch et al., 1997; FDA, 1998).

Благодаря анти‑VEGF терапии удалось радикально улучшить прогноз для пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией, с диабетическим макулярным отёком и с венозными тромбозами сетчатки, что позволило обеспечить значимый рост числа пациентов с сохраненным зрением (Rosenfeld et al., 2006; Heier et al., 2012).

Дополнительно следует отметить, что протеолитическая терапия, которую можно рассматривать как один из первых шагов применения интравитреальной терапии для рассасывания гемофтальмов и разрыва витреальных синехий (Полунин и Ларюхина, 1982; Бойко и соавт., 2008), в последнее время вновь привлекает внимание офтальмологов. Это связано с использованием препаратов в виде более селективных и контролируемых агентов (ocriplasmin) и перспективных наноформул, потому что они обещают снизить риск осложнений и расширить показания к фармакологическому вмешательству без операции (Stalmans et al., 2012; Hasan et al., 2022).

В историческом аспекте интравитреальная терапия прошла путь от единичных экспериментальных инъекций и плохо прогнозируемых попыток ферментативного лечения до формирования комплексной клинической дисциплины с широким арсеналом препаратов и методов пролонгированной доставки препаратов. Сегодня это направление сочетает в себе проверенную практику антивирусной и антибактериальной локальной терапии, анти‑VEGF и стероидную фармакотерапию, а также активно развивающуюся область протеолитической и генно-ориентированной терапии. Большое значение имеет развитие разработки систем целевой доставки лекарств (DDS/drug delivery systems) и развития комбинированных подходов (Martin, 2018; Peyman, 2009).

Важно отметить, что дальнейшее развитие интравитреальной терапии будет определяться прогрессом в области персонализированной медицины, развитием цифровых помощников, использующих возможности искусственного интеллекта, что также представлено в данной монографии.

Актуальность и значение интравитреальной терапии в современной офтальмологии

Высокая клиническая эффективность, целенаправленное действие и минимизацией системных побочных эффектов определили актуальность интравитреальной терапии и ее востребованность.

По данным Американской академии офтальмологии (AAO), в 2022 году в США было выполнено более 8 миллионов интравитреальных инъекций, что на 12 % больше по сравнению с 2019 годом. Наиболее частыми показаниями для интравитреальных инъекций остаются возрастная макулярная дегенерация (влажная/неоваскулярная формы), диабетический макулярный отёк и тромбозы вен сетчатки.

Аналогичные темпы роста развития интравитреальной терапии имеются в европейских странах, прежде всего Германии, Великобритании, Франции, в которых интравитреальная терапия стала стандартом для амбулаторного лечения пациентов с данными заболеваниями.

В Российской Федерации статистика по интравитреальным инъекциям в открытых источниках представлена недостаточно, однако косвенно рост применения метода подтверждается расширением перечня зарегистрированных в России анти-VEGF препаратов, включением соответствующих клинических рекомендаций в приказы Минздрава РФ и увеличением числа дневных стационаров, выполняющих данную процедуру в рамках ОМС.

Факторами, определяющими увеличение объёма интравитреальной терапии, являются:

–старение населения и соответственно, рост возрастных заболеваний сетчатки;

–распространённость сахарного диабета и гипертонической болезни;

–расширение показаний к применению анти-VEGF препаратов;

–верифицированная высокая эффективность метода для сохранения и/или восстановления зрения;

–сравнительно низкий риск опасных осложнений при интравитреальных инъекциях (при соблюдении протоколов).

С учётом того, что большинство схем интравитреальной терапии предполагают многократные инъекции, а в ряде случаев – пожизненное применение лечения и последующее динамическое наблюдение, возрастает нагрузка на офтальмологическую службу. Это создает необходимость совершенствования всей структуры интравитреальной терапии.

В последние годы сформировались основные технологические тенденции в развитии интравитреальной терапии. К ним относятся разработка пролонгированных форм препаратов, позволяющих снизить частоту интравитреальных инъекций (имплантаты с контролируемым высвобождением действующего вещества, такие как Ozurdex, Iluvien), и применение инъекционных суспензий длительного действия. Развивающаяся интеграция биоинженерных систем доставки, наночастицы, липосомы, полимерные матрицы и гидрогели, обеспечивают более предсказуемый фармакокинетический эффект и таргетированное воздействие лекарственного вещества.