Сиддхартха Мукерджи – Царь всех болезней. Биография рака (страница 99)

Затем произошло кое-что неожиданное: достигнув зрелости, опухолевые клетки начинали массово вымирать. У некоторых пациентов клеточные дифференцировка и гибель развивались так бурно, что костный мозг сперва переполнялся созревающими промиелоцитами, а затем на протяжении нескольких недель медленно пустел по мере того, как раковые клетки вызревали и запускали ускоренную программу собственной гибели. Резкая дифференцировка раковых клеток приводила к краткосрочным нарушениям метаболизма, которые удавалось регулировать медикаментозным путем. Помимо этого, единственным типичным побочным эффектом транс-ретиноевой кислоты было пересыхание во рту, ну и изредка у кого-то появлялась сыпь. Ремиссии, полученные этой формой витамина А, длились недели, а часто и месяцы.

Однако ОПЛ возвращался – обычно через три-четыре месяца после завершения курса ретиноевой кислоты. Тогда парижская и шанхайская группы попробовали сочетать кислоту со стандартными химиопрепаратами, и это продлевало ремиссию еще на несколько месяцев. У 3/4 пациентов ремиссии растягивались вначале на год, а потом и на пять лет. В 1993 году Ван и Дего пришли к выводу, что у 75 % их пациентов после лечения комбинацией шрцлс-ретиноевой кислоты и стандартной химиотерапии болезнь не возвращалась никогда – показатель, неслыханный для ОПЛ.

Биологам понадобилось еще 10 лет, чтобы объяснить поразительные шанхайские результаты на молекулярном уровне. Путь к разгадке указала элегантная работа той самой Джанет Роули, цитолога из Чикаго. В 1984 году Роули нашла в хромосомах клеток ОПЛ уникальную транслокацию: фрагмент гена из 15-й хромосомы сливался с фрагментом другого гена из 17-й[919]. В результате получался рабочий химерный онкоген, вызывающий активное деление промиелоцитов и блокирующий их созревание, что и создавало симптоматику ОПЛ[920].

Через четыре года после начала шанхайских клинических исследований Вана, в 1990 году, независимые группы исследователей из Франции, Италии и США сумели выделить и изучить виновника. Они обнаружили, что продукт этого онкогена плотно связывается с ш/мл/с-ретиноевой кислотой, тут же лишаясь возможности отдавать клеткам ОПЛ свои распоряжения, что и объясняет стремительные и стойкие шанхайские ремиссии.

Шанхайское открытие будоражило воображение: m/w/c-ретиноевая кислота стала воплощением давней мечты молекулярной онкологии – лекарством, воздействующим на конкретный онкоген. Однако оживала мечта задом наперед: вначале Ван и Дего наткнулись на эту молекулу в результате вдохновенной догадки, а уже потом биологи обнаружили, что она нацелена непосредственно на онкоген.

А возможно ли проделать обратное путешествие – начать с онкогена и прийти к лекарству? Как оказалось, Роберт Вайнберг со своей бостонской командой уже отправился в путь, хотя особо и не подозревал об этом.

В начале 1980-х лаборатория Вайнберга отточила методику выделения связанных с раком генов прямо из опухолевой клетки. Благодаря этому ученым удалось выделить десятки новых онкогенов. В 1982 году Лакшми Чаран Падхи, бомбейский постдок из группы Вайнберга, сообщил о выделении еще одного онкогена, на сей раз из крысиной нейробластомы. Вайнберг окрестил его neu — в честь опухоли, из которой тот происходил.

Neu добавили в растущий список онкогенов, однако он выделялся из общего ряда. Все клетки окружены тонкой мембраной, состоящей из липидов и белков. Эта мембрана, точно маслянистая пленка, препятствует проникновению в клетку многих лекарств. Продукты большинства обнаруженных до той поры онкогенов – вроде тех же ras или myc– находятся внутри клетки (белок ras крепится к клеточной мембране, но изнутри), что делает их недосягаемыми для лекарств, не способных проникать через мембрану. Продукт гена neu относился к иному типу белков. Он не прятался в глубине клетки, а пронизывал мембрану, причем так, что большой его кусок торчал наружу, на растерзание любым лекарствам.

У Лакшми Чарана Падхи уже имелось и “лекарство” на проверку. В 1981 году, выделяя neu, он создал антитела к продукту этого гена. Антитела – это белки, сконструированные так, чтобы специфично связываться с другими молекулами. Порой такое взаимодействие способно заблокировать и вывести из строя связанное вещество. Однако антитела не способны проникать через клеточную мембрану, а могут связываться лишь с торчащими наружу молекулами. Поэтому продукт neu с его заманчиво выставленной из мембраны длинной молекулярной “ногой” представлялся идеальной мишенью. Падхи потребовалось бы всего полдня, чтобы добавить специфичные к нему антитела к клеткам нейробластомы и проверить, не произойдет ли связывания. “Да за ночь эксперимент можно было провести, – сокрушался потом Вайнберг. – Сам себя выпороть готов. Будь я прилежнее и сосредоточеннее, не зациклись я маниакально на тех идеях, что тогда вынашивал, я прочертил бы связь”[921].

Несмотря на цепочку соблазнительных наводок, Падхи и Вайнберг так и не добрались до этого эксперимента. День пролетал за днем. Погруженный в себя и литературу Падхи зимой бродил по лаборатории в поношенном пальто, не сильно распространяясь в коллективе о своих экспериментах. Его открытие опубликовали в престижном научном журнале[922], однако мало кто мог бы заметить, что Падхи, вероятно, наткнулся на лекарство от рака: сведения об антителах к продукту гена neu были закопаны в путаной схеме в недрах статьи. Даже Вайнберг в своей поглощенности фундаментальной биологией раковой клетки и головокружительной погоней за новыми онкогенами попросту забыл о работе с neu[923].

У Вайнберга были онкоген и потенциальный блокатор онкогена, однако эта пара так и не встретилась – ни в клетках, ни в телах людей. Внутри множащихся в лабораторных инкубаторах клетках нейробластомы ген neu неистовствовал, как и прежде, целеустремленно и маниакально, и, казалось, был непобедим. Но, как и прежде, над поверхностью клеточной мембраны вызывающе покачивалась его молекулярная “нога”, столь же уязвимая, как знаменитая ахиллесова пята.

Город из нитей

Жители Эрсилии, определяя отношения, управляющие жизнью города, протягивают меж углами зданий нити – белые, черные, серые, черно-белые, в зависимости от того, обозначают ли они родство, обмен, власть или представительство. Когда нитей делается столько, что меж ними уже не пробраться, жители уходят, разобрав свои дома…

Вайнберг мог на время и позабыть о вероятной терапевтической значимости neu, но онкогены по сути своей таковы, что не думать о них не так-то просто. В книге “Невидимые города” Итало Кальвино описывает выдуманный город, в котором все отношения между жителями обозначаются разноцветными бечевками, натянутыми между домами. По мере того как город растет и развивается, сеть нитей становится все плотнее, так что отдельные дома уже и не разглядеть – в итоге не остается ничего, кроме этой разноцветной паутины.

Если бы пришлось рисовать подобную схему взаимоотношений между генами нормальных человеческих клеток, то протоонкогены и гены-супрессоры, такие как ras, myc, neu и RB, оказались бы на главных перекрестках такого клеточного города, а от них во все стороны тянулись бы пучки разноцветных нитей. Протоонкогены и онкосупрессоры – это молекулярные стержни клетки, привратники ее деления, а оно занимает в нашей физиологии настолько важное место, что гены и сигнальные пути, координирующие этот процесс, пересекаются чуть ли не с каждым аспектом нашей биологии. Мы в лаборатории называем это правилом шести шагов до рака: задай любой биологический вопрос, пусть даже о чем-то совершенно другом – например, отчего останавливается сердце, или почему червяки стареют, или как птицы разучивают свои песни, – и шести генетических ступенек не пройдешь, как натолкнешься на протоонкоген или антионкоген.

И неудивительно, что оставленный без внимания в лаборатории Вайнберга ген neu вынырнул в другом месте. Летом 1984 года группа исследователей, сотрудничавших с Вайнбергом, обнаружила человеческий гомолог neu[925]. Отметив его сходство с недавно описанным геном HER, который кодирует человеческий рецептор эпидермального фактора роста, биологи назвали новый модулятор деления HER2 (или ERBB2).

Как ген ни назови, он останется тем же геном. И все же в истории neu произошел принципиальный сдвиг. Ген Вайнберга открыли в академической лаборатории, где основное внимание притягивали молекулярные механизмы действия онкогена neu. HER2 же выделили в исследовательском корпусе фармкомпании Genentech. Различия в месте открытия, а соответственно, и в целях изучения кардинально изменили судьбу этого гена. Для Вайнберга neu означал путь к пониманию фундаментальной биологии нейробластомы. Для Genentech HER2 означал путь к разработке нового лекарства.

Зажатая на южной окраине Сан-Франциско между могучими лабораториями Стэнфорда, Беркли и Калифорнийского университета и набирающими силу стартапами Кремниевой долины, фирма Genentech (сокращение от “технология генетической инженерии”) была порождением идеи, исполненной глубокого алхимического символизма. В конце 1970-х сотрудники Стэнфорда и Калифорнийского университета разработали совокупность процедур под общим названием “технология рекомбинантных ДНК”. Эта технология позволяла манипулировать генами невообразимым прежде образом: переносить их от организма к организму; множить в бактериях ген коровы; синтезировать человеческий белок в собачьих клетках; сращивать части нескольких генов в один новый; производить в живых системах не существующие в природе белки. Genentech задумывалась для того, чтобы с помощью этой технологии создавать принципиально новые лекарства. Основанная в 1976 году компания воспользовалась патентом Калифорнийского университета на получение рекомбинантной ДНК, привлекла ничтожные 200 тысяч долларов венчурного капитала и начала охоту за прогрессивными лекарствами.