Сиддхартха Мукерджи – Царь всех болезней. Биография рака (страница 101)

Теперь у Сламона и Ульриха были все три необходимых компонента для бьющей точно в цель – таргетной – терапии: онкоген; рак, специфически поддерживаемый активностью этого онкогена; и лекарство, специфически изменяющее эту активность. Оба исследователя ждали, что Genentech ухватится за возможность производить новое лекарство, глушащее избыточный сигнал онкогена, но, как выяснилось, Ульрих в своей глубокой сосредоточенности HER2 упустил смену общей стратегической траектории компании: ее больше не интересовали проблемы рака. В 1980-е, пока Ульрих и Сламон охотились за уникальной для раковых клеток мишенью, несколько фармацевтических компаний попытались разработать лекарства от рака, располагая весьма ограниченными данными о драйверах размножения раковых клеток. Вполне предсказуемо их препараты оказались неизбирательными – токсичными как для злокачественных, так и для нормальных клеток – и провалились на клинических испытаниях.

Подход Ульриха и Сламона – онкоген и антитело к продукту этого онкогена – был несравненно более тонким и специфичным, но руководители Genentech опасались, что вложение средств в очередное провальное лекарство подкосит финансовое положение компании. У них выработалось что-то вроде аллергии на рак, и, отрезвленные примером конкурентов, они перестали финансировать большинство проектов по онкозаболеваниям[935].

Это решение привело к глубокому расколу в компании. Небольшая группа ученых яростно поддерживала онкологическое направление, но менеджмент желал сосредоточиться на более простых и окупаемых лекарствах. HER2 угодил под перекрестный огонь. Расстроенный и опустошенный, Ульрих покинул компанию и устроился в немецкую академическую лабораторию, где мог изучать онкогенетику без оглядки на переменчивые требования фарминдустрии[936].

Оставшись один, Сламон изо всех сил старался поддерживать в Genentech работы с HER2, хотя сам формально не имел к компании никакого отношения. “Кроме него, всем было плевать”, – вспоминал Джон Кёрд, медицинский директор Genentech[937]. Сламон стал в компании изгоем – надоедливым оводом, который постоянно прилетал из Лос-Анджелеса и прятался по коридорам, поджидая жертв, которых пытался заинтересовать своим мышиным антителом. Большинство ученых давно утратили интерес к этому проекту. Однако Сламону верила небольшая группа ностальгирующих по ранним, пионерским временам компании, когда за задачи брались именно потому, что они казались слишком сложными. Генетик Дэвид Ботштейн, выходец из МТИ, и молекулярный биолог Арт Левинсон по-прежнему поддерживали проект HER2. (Левинсон пришел в Genentech из лаборатории Майкла Бишопа в Калифорнийском университете, где изучал фосфорилирующую активность продукта src; онкогены с тех пор стали частью его души.) Пустив в ход все свои связи, ресурсы и силы, Сламон и Левинсон убедили небольшую группу предпринимателей поддержать работу с HER2.

Подмазанные скромным финансированием, шестеренки проекта тихонько, почти незаметно для руководства Genentech, закрутились. В 1989 году Майкл Шепард, иммунолог компании, усовершенствовал процесс получения и очистки антитела к белку Нег2. Однако Сламон отлично понимал, что от мышиных антител еще далеко до человеческого лекарства. Чужеродные белки спровоцируют в организме людей мощный иммунный ответ, так что лекарства из них не выйдет. Чтобы предотвратить иммунную реакцию, антитело к Нег2 следовало “очеловечить”. Процесс гуманизации антител – искусство столь же тонкое, как перевод романа на иностранный язык. В нем важно не только содержание, но и неизъяснимая сущность – форма антитела. В Genentech этим искусством занимался Пол Картер, тихий 29-летний англичанин, освоивший навык гуманизации в Кембридже у Сезара Мильштейна – того самого ученого, который первым получил антитела с помощью гибридной клетки. Под руководством Сламона и Шепарда Картер взялся за работу и летом 1990 года с гордостью предъявил полностью очеловеченное антитело к Нег2, готовое к клиническим исследованиям. Став потенциальным лекарством, оно получило новое название – “Герцептин”[938].

Рождение нового лекарства проходило так негладко и болезненно, что за трудностями могла легко затеряться вся грандиозность этого достижения. Сламон выявил амплификацию гена HER2 у раковых клеток в 1987 году, а Картер и Шепард получили гуманизированное антитело в 1990-м. Всего за три года ученые прошли путь от поиска подходящего заболевания до создания лекарства – скорость, беспрецедентная в истории рака.

Летом 1990 года Барбара Брэдфилд, 48-летняя жительница калифорнийского городка Бербанк, обнаружила уплотнение в груди и вздутие под мышкой. Биопсия подтвердила то, что Барбара и сама заподозрила: рак молочной железы, распространившийся на лимфатические узлы. За двусторонней мастэктомией последовал курс химиотерапии, растянувшийся почти на семь месяцев. “Когда я все это закончила, – вспоминала она, – мне казалось, 55? что я пересекла реку трагедии[939].

Однако впереди ее ждали новые опасные переправы. Зимой 1991-го в автокатастрофе погибла ее 23-летняя беременная дочь, а через несколько месяцев после этого на уроке изучения Библии Барбара рассеянно провела рукой по шее и обнаружила над ключицей новую шишку размером с виноградину. Рак груди вернулся новыми метастазами – это было предвестие почти неминуемой смерти.

Местный онколог, лечивший Брэдфилд, предложил ей очередной курс химиотерапии, но она отказалась. Вместо этого Барбара записалась на программу траволечения, купила соковыжималку для овощей и собралась ехать в Мексику. Когда онколог попросил разрешения направить образцы ее опухоли в университетскую лабораторию Сламона – за вторым мнением, – Барбара неохотно согласилась, понимая, что никакой доктор, проводящий неведомые тесты, ей ничем не поможет.

Летом Сламон неожиданно позвонил Барбаре и, представившись исследователем, который анализировал ее образцы, рассказал о HER2. “Тон у него изменился”, – вспоминала потом Барбара. Сламон сообщил, что в ее опухоли амплификация HER2 достигала редкостно высоких значений. Он как раз начинал клинические испытания антител, связывающих продукт этого гена, и Барбара представлялась просто идеальным кандидатом для проверки нового лекарства. Но та отказалась. “Я была в конце своего пути, – рассказывала она, – и смирилась с тем, что казалось неизбежным”[940]. Сламон некоторое время пытался переубедить ее, но Барбара оставалась непреклонна. Он поблагодарил ее и распрощался.

Однако следующим же утром он позвонил вновь, извинился за навязчивость и объяснил, что решение Барбары не давало ему покоя всю ночь. Никогда прежде не встречал он такой вариант амплификации HER2, опухоль Брэдфилд просто битком была набита онкогенным белком. Сламон снова просил Барбару поучаствовать в испытаниях.

“Те, кому удалось уцелеть, оглядываются назад в поисках пропущенных знамений, посланий судьбы”, – писала Джоан Дидион[941]. Для Барбары второй звонок Сламона стал посланием, которое она не пропустила: что-то в этой беседе пробило стену, которой Брэдфилд отгородилась от мира. Теплым августовским утром 1992 года она посетила Сламона в клинике при Калифорнийском университете. Он встретил ее в вестибюле и провел в свой кабинет, где под микроскопом продемонстрировал ее опухолевую ткань с темными кольцами Нег2-положительных клеток. Потом он набросал на доске все этапы эпического научного путешествия: обнаружение гена пен, вторичное его открытие в лаборатории Ульриха, борьбу за производство лекарства – и вот, наконец, антитела, мастерски полученные Шепардом и Картером. Брэдфилд внимательно рассмотрела эту цепочку от онкогена к лекарству и согласилась присоединиться к испытаниям Сламона[942].

Решение это оказалось невыразимо удачным. За четыре месяца, отделявших звонок Сламона от первой капельницы с “Герцептином”, опухоль Барбары образовала в легких 16 новых очагов.

В свои испытания 1992 года Сламон включил помимо Брэдфилд еще 14 пациенток (впоследствии общее число выросло до 37). Антитело вводили внутривенно на протяжении девяти недель в сочетании с цисплатином, стандартным химиопрепаратом, убивающим клетки рака груди. Ради удобства Сламон запланировал проводить процедуры всем пациенткам в один и тот же день и в одном и том же помещении. Эффект вышел донельзя театральным, словно бы сцену оккупировала труппа взволнованных актеров. Одни женщины пробились в исследование Сламона уговорами, задействовав родственников и друзей, других, таких как Брэдфилд, насилу уговорил он сам. “Все мы знали, что взяли это время в долг, – сказала позже Барбара, – и потому ощущали себя вдвойне живыми и жили неистовее вдвойне”. Китаянка чуть старше 50 раз за разом протаскивала с собой заначки традиционных снадобий из трав, которые, по ее словам, только и поддерживали в ней жизнь. Она согласилась испробовать новый онкологический препарат, антитело, только с условием, что ей позволят вместе с ним принимать и старинные средства. Хрупкая худенькая 30-летняя женщина, у которой случился рецидив рака после трансплантации костного мозга, сидела молча, сердито уставившись в угол. Одни относились к болезни почтительно, другие были растеряны, третьи слишком обозлены – и им было не до беспокойства. Почтенная мать семейства из Бостона, например, то и дело отпускала непристойные шуточки о своем раке. Череда капельниц и анализов растягивалась на целый день, отнимая последние силы.