Сиддхартха Мукерджи – Царь всех болезней. Биография рака (страница 98)

По легенде, Ахилла окунули в реку Стикс, держа за пятку. Тело его, омытое черными водами, обрело неуязвимость для самого смертоносного оружия – лишь пяточное сухожилие осталось без защиты. Простая стрела, направленная в эту уязвимую пяту, лишила жизни Ахилла в битве у Трои.

До 1980-х весь арсенал противоопухолевых средств строился вокруг двух основных уязвимых мест злокачественных клеток. Прежде чем распространиться системно, рак предстает в образе локального заболевания – ив этом его первое слабое место. По нему бьют хирургия и радиотерапия, пытаясь искоренить недуг либо физическим иссечением опухоли до того, как она успеет дать метастазы, либо ее выжиганием сфокусированным ионизирующим излучением.

Второе уязвимое место рака – высокая скорость деления клеток[916]. На него нацелено большинство химиопрепаратов, открытых до 1980 года. Антифолаты вроде фарберовского аминоптерина нарушают метаболизм фолиевой кислоты, тем самым лишая клетку критичного для деления вещества. Азотистый иприт и цисплатин химически взаимодействуют с ДНК, поврежденная ДНК не может удваиваться, а потому и клетка не в состоянии делиться. Винкристин – алкалоид барвинка – атакует способность клетки строить молекулярные каркасы, необходимые для деления.

Однако воздействовать на эти традиционные ахиллесовы пяты рака – локальный рост и быстрое деление клеток – можно лишь до известного предела. Хирургия и облучение не в силах помочь, когда злокачественные клетки уже успели распространиться за пределы допустимой области воздействия. Как вынуждены были признать в 1950-х приверженцы радикальной хирургии, больше резать не означает лучше излечивать.

Нацеливание на клеточное деление тоже упирается в биологический потолок, потому что и нормальные клетки должны размножаться. Активное деление может быть характерной особенностью рака, но оно же характеризует и жизнь. Цитостатические яды вроде винкристина или цисплатина рано или поздно атакуют и нормальный клеточный рост, поэтому ткани, которые должны возобновляться быстрее всего, первыми платят по химиотерапевтическим счетам: волосы выпадают, клеточный состав крови скудеет, эпителий кожи и кишечника отслаивается. Как вынуждены были признать в 1980-х приверженцы радикальной химиотерапии, применять больше ядов не означает лучше излечивать – лишь сильнее отравлять.

Чтобы атаковать злокачественные клетки с помощью новейших стратегий, ученым и врачам нужно было найти у рака новые, уникальные слабые места. Открытия молекулярной биологии 1980-х предложили куда более детальную схему этих уязвимых мест. Три свежевыявленных принципа представляли три новые ахиллесовы пяты рака.

Во-первых, злокачественные клетки бесконтрольно размножаются благодаря накоплению изменений в ДНК. Мутации активируют протоонкогены и инактивируют гены – супрессоры опухолей, тем самым выводя из строя педали газа или тормоза, работающие во время нормального клеточного деления. Чтобы избирательнее атаковать раковые клетки, можно было бы целиться именно в гиперактивные гены, щадя при этом их нормальных, регулируемых предшественников.

Во-вторых, белковые продукты протоонкогенов и генов-супрессоров, как правило, регулируют ключевые перекрестки внутриклеточных сигнальных путей. Раковые клетки делятся и растут из-за повышенной или заблокированной сигнализации по этим критически важным сетям. В нормальных клетках работают те же самые пути, но они строго регулируются. Таким образом, вторым уязвимым местом раковой клетки могла бы быть ее зависимость от постоянно активированных сигнальных путей.

В-третьих, беспрестанные циклы мутаций, отбора и выживания создают раковую клетку, которая, помимо бесконтрольного роста, приобретает еще несколько свойств. К ним относятся способности уклоняться от клеточной гибели, метастазировать и стимулировать рост кровеносных сосудов. Эти “характерные особенности рака” тоже не изобретаются злокачественными клетками, а появляются как искажения процессов, заложенных в нормальную физиологию организма. Приобретенная зависимость раковых клеток от этих процессов могла бы служить третьей терапевтической мишенью.

Таким образом, главная задача новейшей онкологии состояла в том, чтобы среди безбрежного моря сходных черт нормальной и раковой клетки найти тонкие различия в генах, сигнальных путях и приобретенных способностях – и послать отравленную стрелу прямо в эту новую пяту.

Но одно дело – выявить ахиллесову пяту, а совсем другое – придумать оружие, которым ее удастся поразить. До самого конца 1980-х ни одно лекарство не могло обратить активацию онкогенов или инактивацию супрессоров. Даже тамоксифен, самый специфичный противораковый препарат из известных на тот день, просто играет на зависимости определенных типов клеток рака молочной железы от эстрогена, а не прямо инактивирует какой-нибудь онкоген или включенный им сигнальный путь. Поэтому неудивительно, что открытие в 1986 году первого лекарства, нацеленного на сам онкоген, моментально всколыхнуло онкологию. Хотя лекарство это во многом обнаружили по счастливой случайности, самого факта, что такая молекула существует, хватило для запуска масштабной, растянувшейся на десятилетие охоты за препаратами.

Болезнью, оказавшейся на том ключевом перекрестке онкологии, была еще одна редкая разновидность лейкемии – острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ). Впервые описанный как отдельная форма острого миелоидного лейкоза у взрослых в 1950-х, ОПЛ выделяется тем, что его отчаянно делящиеся клетки еще и недозрелые. Нормальные лейкоциты, развиваясь в костном мозге, проходят несколько стадий созревания, пока не превратятся в полностью функциональные клетки. На одной из таких промежуточных стадий клетка называется промиелоцитом и представляет собой “подростка”, почти готового превратиться в зрелый лейкоцит. ОПЛ характеризуется злокачественной пролиферацией именно таких, не завершивших дифференцировку, клеток. В норме промиелоциты уже носят в себе гранулы с токсическими ферментами – арсенал, который взрослые клетки применяют для уничтожения вирусов, бактерий и паразитов. При ОПЛ кровь переполняется промиелоцитами с таким ядовитым грузом, поэтому патологическое деление здесь несет двойную угрозу. Эти капризные и взбалмошные клетки способны в любой момент высвободить ядовитые гранулы в кровь, вызвав тем самым обширные кровотечения или септическую реакцию. Если при большинстве видов рака клетки отказываются прекратить размножаться, то при ОПЛ они еще и отказываются взрослеть.

С начала 1970-х ученые пытались найти препараты, которые заставляли бы такие недоразвитые клетки дозревать. На ОПЛ испробовали десятки химических веществ, но только ретиноевая кислота — окисленная форма витамина А – дала в пробирке заметные результаты. Вся беда, однако, состояла в том, что кислота оказалась средством ненадежным: одна ее порция стимулировала созревание клеток ОПЛ, а вторая не действовала вообще. Разочарованные мимолетными проблесками обнадеживающего результата, химики и биологи отказались от этой затеи.

Летом 1985 года во Францию приехала группа исследователей лейкемии из Китая, чтобы встретиться с Лораном Дего, гематологом парижской больницы Сен-Луи, давно интересующимся ОПЛ[917]. Китайская группа, возглавляемая Чжэньи Ваном, лечила пациентов с ОПЛ в больнице Жуйцзинь, крупном городском клиническом центре Шанхая. И Ван, и Дего испробовали стандартные химиопрепараты, призванные подавлять деление клеток, но добиться ремиссии у своих пациентов не смогли. Оба клинициста твердили, что им нужна новая стратегия борьбы с этим капризным смертельным недугом. Оба все время мысленно возвращались к незрелости клеток ОПЛ и к заброшенным поискам агента их дозревания.

Ван и Дего знали, что ретиноевая кислота существует в виде двух близких молекулярных форм – изомеров: по составу они одинаковы, однако немного различаются пространственным расположением атомов и совершенно по-разному ведут себя в молекулярных реакциях. Из ^z/c-ретиноевой и транс-ретиноевой кислот интенсивнее исследовали первую форму, и именно она давала нестойкий, переменчивый результат. Ван и Дего гадали, не окажется ли m/ишс-ретиноевая кислота настоящим фактором созревания. Не мог ли непредсказуемый ответ в старых экспериментах объясняться тем, что в каждой порции препарата содержалось малое, но всегда разное количество транс-формы?

Ван, обучавшийся во французском иезуитском колледже в Шанхае, говорил по-французски отрывисто, с сильным акцентом. Опрокинув все лингвистические и географические барьеры, два гематолога наметили план международного сотрудничества. Ван знал фармацевтическую фабрику под Шанхаем, которая могла выпускать чистую шрцл/с-ретиноевую кислоту, без примеси цис-изомера. Он планировал испытать ее на пациентах с ОПЛ в больнице Жуйцзинь. Группа Дего в Париже должна была присоединиться после первого раунда китайских испытаний и дополнительно проверить стратегию на французских пациентах.

В 1986 году Ван начал исследования с 24 пациентами. У 23 из них наблюдался поразительный ответ. Лейкозные промиелоциты в крови больных бойко вызревали, превращаясь в лейкоциты. “Ядро увеличивается, – писал Ван, – в цитоплазме становится меньше первичных гранул. На четвертый день культивирования образуются миелоциты, содержащие типичные, или вторичные, гранулы, <…> [показатель развития] абсолютно зрелых миелоцитов”[918].