Сиддхартха Мукерджи – Царь всех болезней. Биография рака (страница 94)

Знать это было отрадно. За 10 лет, с 1980 по 1990 год, в человеческом геноме обнаружили не меньше сотни протоонкогенов и онкосупрессоров, и это изобилие порождало тревожный вопрос: если геном человека так напичкан зловещими генами, только и ждущими возможности одним щелчком столкнуть клетку на роковую дорожку, то почему тогда у людей ежеминутно не появляется то тут, то там какая-нибудь новая опухоль?

Онкогенетики уже знали два ответа на этот вопрос. Во-первых, протоонкогены активируются за счет мутаций, а мутация – не столь уж частое событие. Во-вторых, гены – супрессоры опухолей должны инактивироваться, однако в каждой клетке обычно есть по две их копии, а значит, для полной блокировки их функции необходимы две независимые мутации, что случается еще реже. Фогельштейн же дал третий ответ. Активация или инактивация какого-то одного гена служит лишь первым шагом в направлении канцерогенеза. Рак рождается медленно, постепенно, переживая в своем “зародышевом” развитии множество мутационных событий в разных генах. Выражаясь языком генетики, наши клетки не сидят на краю пропасти, в которой их караулит рак. Они приближаются к пропасти издалека, за шагом шаг.

Пока Берт Фогельштейн описывал медленное шествие рака от мутации к мутации, онкобиологи изучали функции этих мутаций. Они знали, что значимые для развития рака изменения либо активируют протоонкогены, либо инактивируют антионкогены. Ключевой патологический признак рака – нерегулируемое деление, однако раковые клетки не просто делятся, они еще и мигрируют по телу, разрушая другие органы и ткани и колонизируя отдаленные структуры. Чтобы понять синдром рака во всей его полноте, биологам нужно было увязать генетические нарушения со всеми гранями сложного патологического поведения раковых клеток.

Гены кодируют белки, а те часто работают как миниатюрные молекулярные переключатели, активирующие другие белки и инактивирующие третьи, которые тоже могут включать и выключать молекулярные машины внутри клетки. Для любого такого белка можно набросать принципиальную схему действия: белок А включает белок Б, который включает белок В и выключает белок Г, а тот, в свою очередь, включает белок Д – и так далее. Такой молекулярный каскад называется сигнальным путем того или иного белка[887]. В клетках постоянно работает множество подобных путей, передающих сигналы внутрь клетки и из нее, чтобы обеспечивать ее функционирование во взаимосвязи с окружением и в актуальных условиях среды.

Как выяснили онкобиологи, продукты протоонкогенов и генов-супрессоров сидят в ключевых узлах сигнальных путей. Например, белок Ras активирует Мек, а тот активирует Erk, который еще через несколько промежуточных звеньев ускоряет деление клетки. Сигнальный путь Ras/Mek/Erk в нормальной клетке жестко регулируется, а значит, строго контролируется и клеточное деление. В раковой же клетке активированный Ras постоянно стимулирует Мек, а тот непрерывно подстегивает Егк, что выливается в бесконтрольное клеточное деление – патологический митоз.

Однако активированный сигнальный путь Ras не только ускоряет клеточное деление, а, пересекаясь с другими путями, определяет и иные особенности поведения раковой клетки. В 1990-х Джуда Фолкман, хирург-клиницист из Бостонской детской больницы, показал, что некоторые активированные сигнальные пути раковой клетки, в том числе и Ras, стимулируют рост кровеносных сосудов вблизи опухоли. Коварно инициируя развитие вокруг себя сосудистой сети, опухоль обзаводится собственным источником питания, а потом разрастается вокруг этих сосудов гроздьями, похожими на виноград. Фолкман назвал этот феномен опухолевым ангиогенезом[888].

Стэн Корсмейер, гарвардский коллега Фолкмана, обнаружил в раковых клетках активацию других сигнальных путей, связанную с мутантными генами, которые еще и делают злокачественную клетку невосприимчивой к сигналам программируемой клеточной смерти (апоптоза)[889]. Некоторые сигнальные пути позволяют раковым клеткам обретать подвижность и передвигаться из одной ткани в другую, образуя метастазы. Активируются и такие генетические каскады, которые повышают выживаемость клетки во враждебной среде, и когда злокачественные “посланцы” разносятся с кровью в другие органы, они не отторгаются и не уничтожаются средой, для них не предназначенной.

Короче говоря, рак оказался не просто генетическим заболеванием, а пронизанным генетикой насквозь. Генетические аномалии управляют всеми аспектами поведения раковой клетки. Мутантные гены поддерживают жизнь рака, каскадами рассылая по клетке аномальные сигналы, которые повышают ее выживаемость, ускоряют деление, придают подвижность и способность обрастать сосудистой сетью, поставляющей питание и кислород.

Примечательно, что все эти сигнальные каскады организм эксплуатирует и в обычных условиях, рутинно, просто при раке их работа искажена. “Гены подвижности”, активированные в раковых клетках, – это те же гены, что обычные клетки задействуют, когда им надо двигаться по телу: например, когда иммуноциты устремляются к очагу инфекции. Опухолевый ангиогенез эксплуатирует те же сигнальные пути, что обеспечивают наращивание сосудистой сети для заживления ран. Ничего принципиально нового, ничего инородного. Жизнь раковой опухоли не что иное, как искаженное и сокращенное повторение жизни организма, патологическое отражение нашего собственного существования. Сьюзен Зонтаг предостерегала от перегрузки болезни метафорами. Но это не метафора. До самых глубин своей молекулярной природы раковые клетки – гиперактивные, неимоверно живучие, вздорные, плодовитые и изобретательные копии нас самих.

В начале 1990-х онкобиологи смогли приступить к моделированию канцерогенеза уже на уровне молекулярных изменений в генах. Чтобы полнее понять эту модель, начнем с нормальной клетки. Допустим, той, что обитает в левом легком 40-летнего установщика противопожарного оборудования. Как-то раз в 1968 году крохотный конгломерат частиц асбеста выпадает из огнеупорной изоляции, с током воздуха влетает в легкое и оседает рядом с нашей клеткой. Организм реагирует на эти частицы воспалением. Соседние клетки, включая нашу, начинают судорожно делиться, как если бы пытались залечить крохотную рану. Так из потомков той самой клетки образуется небольшое клеточное скопление.

В одной клетке из этой горстки потомков происходит случайная активирующая мутация гена ras. Клетка с таким мутантным геном начинает делиться быстрее, чем ее соседи, и внутри старого скопления клеток образует новое. Это еще не клетки рака, но первичные его предшественницы: у них уже появляется склонность к бесконтрольному делению.

Проходит 10 лет. Группа клеток с мутантным ras продолжает незаметно размножаться где-то на периферии легкого. Но мастер еще и курит. Канцерогены из табачной смолы достигают той самой легочной периферии и сталкиваются со скоплением Ш5-мутантных клеток. Одна из тех клеток приобретает вторую мутацию, активирующую уже второй онкоген.

Еще 10 лет пролетает. Какая-то клетка из потомства носительницы двух мутаций попадает под диагностический рентгеновский луч и обретает очередную мутацию, на сей раз инактивирующую супрессор опухолей. Новая мутация пока не проявляется, ведь в клетке остается неповрежденной вторая копия этого гена. Но на следующий год мутация настигает и ее. Так образуется клетка, в которой активированы два онкогена и инактивирован один ген-супрессор.

Роковой марш начинается, наступление разворачивается в полную силу. Клетки с четырьмя мутациями размножаются гораздо быстрее соседок, претерпевая новые генетические изменения, активирующие сигнальные пути, которые придают клеткам еще большую приспособленность к размножению и живучесть. Одна из мутаций позволяет опухоли стимулировать рост сосудов вокруг нее, а следующая, уже в откормленной кровью опухоли, помогает ей выживать даже в областях тела с низким содержанием кислорода.

Мутантные клетки порождают все новых и новых потомков. В каком-то из них активируется ген, увеличивающий подвижность. Теперь такая клетка может мигрировать через ткань легких и проникнуть в кровяное русло. Один ее потомок приобретает способность выживать в костной ткани. С током крови он достигает наружного края тазовой кости и обосновывается там, начиная очередной цикл выживания, отбора и колонизации. Это первый метастаз опухоли, происходящей из легочной ткани.

Установщику противопожарного оборудования бывает чуточку трудно дышать. В грудной клетке временами покалывает. При ходьбе ему кажется, будто там что-то перемещается. Минует год, и ему становится хуже. Он посещает врача и делает компьютерную томографию, которая выявляет новообразование в легких, словно кожурой обертывающее бронхи. Биопсия показывает рак легких. Хирург осматривает пациента, изучает снимки грудной клетки и приходит к выводу, что рак неоперабелен. Еще через три недели больной возвращается в клинику, жалуясь на боли в ребрах и бедрах. Снимки костей показывают метастазы в ребрах и тазу.

Начинается внутривенная химиотерапия. Клетки опухоли в легких отзываются на лечение. Пациент стойко выдерживает мучительный многокомпонентный цитотоксический режим. Но во время лечения в одной из опухолевых клеток снова случается мутация, которая дарит ей устойчивость к лекарствам. Через семь месяцев после постановки диагноза опухоли массово появляются в легких, костях, печени. Утром 17 октября 2004 года, одурманенный болеутоляющими опиатами, 76-летний пациент умирает на больничной койке в кругу родных. Крошка асбеста все так же покоится на периферии его левого легкого.