А. Максимова – Аллерген-специфическая иммунотерапия у детей (на правах руководства). Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России (страница 9)
Симметричное исследование VO53, включало 633 пациента, в нем исследовалась долгосрочная эффективность аллергена смеси 5 трав (Оралейр, 300 IR, StallergenesGreer) – продемонстрировавшего устойчивую эффективность таблеток смеси 5 трав 300 ИР в двух режимах дозирования с рандомизацией на группы со стартом за 2 и 4 месяца до сезона палинации по предсезонно-сезонному протоколу в течении 3-х сезонов палинации и последующих 2-х лет контроля симптомов и потребности в медикаментах (с плацебо-контролем). Данное долгосрочное исследование показало устойчивый эффект в уменьшении симптомов риноконьюктивита, снижении потребности в медикаментах и улучшение качества жизни вследствие уменьшения симптомов ринита у всех групп пациентов, получающих СЛИТ 300 ИР, включая пациентов со среднетяжелой астмой и полисенсибилизированных [6, 22]. В исследовании не исследовался цитокиновый профиль и динамика иммуноглобулинов,
Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о необходимости дополнительных клинических исследований для подтверждения и валидации эффективности и долгосрочной клинической пользы применения АИТ у детей, особенно в раннем возрасте.
Несмотря на то, что некоторые клинические исследования продемонстрировали эффективность и безопасность сублингвальной терапии аллергенами и мономерными аллергоидами у детей в возрасте от 3 лет, на момент публикации не существует консенсуса в отношении проведения АИТ у детей до 5-летнего возраста [12, 13].
Подкожная иммунотерапия, которая считается золотым стандартом АИТ, имеет ряд организационных недостатков в педиатрической практике. Следует иметь в виду, что повторные инъекционные введения аллергена могут оказывать негативное, а иногда и травмирующее влияние на состояние маленького ребёнка и его родителей, что приводит к проблемам с коммуникацией и приверженностью к лечению. Все медицинские вмешательства в младшей возрастной группе следует с особой тщательностью оценивать по соотношению польза/риск в каждом конкретном случае.
Превентивный эффект АИТ в отношении новых сенсибилизаций и прогрессирования текущего аллергического заболевания является предметом дискуссий. Хорошо известно, что отягощённый по атопии семейный анамнез является важнейшим фактором риска аллергического заболевания у ребёнка, а дети с сенсибилизацией или клиническими проявлениями атопического дерматита, пищевой аллергии и аллергического ринита подвержены повышенному риску других аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы) и дополнительной сенсибилизации. Поиск эффективной стратегии профилактики аллергии, предотвращение развития атопического марша, расширения спектра сенсибилизации и присоединения новых клинических симптомов у детей с уже имеющимися аллергическим заболеваниями – является приоритетной задачей современной аллергологии. С этой точки зрения АИТ представляет для исследователей серьёзный интерес, поскольку обладает болезнь-модифицирующим действием, приводит к индукции иммунологических и клинических эффектов, сохраняющихся и после прекращения лечения.
Перед исследователями и врачами встаёт вопрос: может ли АИТ обеспечивать превентивный эффект в различных клинических ситуациях: у здоровых детей и взрослых; у детей с ранними проявлениями пищевой аллергии и дерматита; у детей старшего возраста и подростков с аллергическим ринитом; у женщин, планирующих беременность и получающих АИТ с целью снижения риска возникновения аллергии у будущего ребёнка. Все эти сценарии применения АИТ представлены в Руководстве по аллергенной иммунотерапии для профилактики аллергических заболеваний, опубликованном в 2017 году [14]. Его целью является представление систематического обзора и обсуждение имеющихся в настоящее время доказательных данных в отношении использования АИТ для предотвращения развития аллергии.
При анализе накопленных к настоящему моменту данных оказалось, что результаты многих исследований неубедительны, часто противоречивы и не могут лежать в основе создания конкретных клинических рекомендаций. Авторы руководства не нашли убедительных доказательств эффективности использования АИТ для предотвращения развития аллергического заболевания у здоровых детей и взрослых, для профилактики развития респираторной аллергии у детей раннего возраста с АтД, а также использования АИТ у женщин, планирующих беременность, для предотвращения аллергии у ребёнка. В то же время, совокупный анализ результатов нескольких рандомизированных контролируемых исследований [15] и нерандомизированных исследований, оценивавших применение АИТ в реальной клинической практике [16], позволяет рассчитывать на превентивное воздействие ПКИТ и СЛИТ на дебют бронхиальной астмы у детей старшего возраста и подростков с уже имеющимся аллергическим ринитом. Данные были получены Zielen S (2018) при анализе баз данных пациентов после проведенных курсов иммунотерапии равзличными препаратами.
В отношении симптомов ринита, вызванным пыльцой луговых трав позитивный эффект сохранялся в течение не менее 2-х лет после окончания курса иммунотерапии в отношении симптомов ринита и объема получаемой терапии. Интересно, что АИТ оказывала такое профилактическое действие только у пациентов моложе 18 лет, причём наиболее выраженный позитивный эффект в отношении астмы наблюдался у детей более младшего возраста, что было показано в упомянутом выше исследовании GAP, проведенной группой Valovirta E. (2018) В исследовании использовались лиофилизированные таблетки пыльцы тимофеевки 75 000 SQ-T (препарат Гразакс, ALK). Основная цель исследования GAP по профилактике астмы таблетками СЛИТ SQ у детей (n=712) с аллергией на пыльцу трав состояла в том, чтобы изучить влияние СЛИТ талетками SQ по сравнению с плацебо на риск развития астмы, дебют которой документально подтверждался зафиксированным обратимым нарушением функции легких – это являлось первичной конечной точкой. Результаты исследования показали, что лечение сублингвальной иммунотерапевтической таблеткой травы SQ не оказало влияния на время до начала астмы и не продемонстрировало разницы с плацебо, однако в отношении вторичных конечных точек: симптомов развившейся обструкции, функции легких, частоты применении медикаментов было продемонстрировано позитивное действие на симптомы астмы. Ни в одном из регистрационных исследований препаратов, используемых в нашей стране, не смогло быть доказано превентивное воздействие АИТ на развитие бронхиальной астмы у пациентов с АР. Таким образом, в настоящее время отсутствуют какие-либо надёжные свидетельства в пользу применения АИТ в профилактических целях в данной возрастной группе для конкретных лекарственных средств, однако в пост – анализах и при динамическом наблюдении эффекты превенции выявлялись в группах сублиншвальной терапии. При анализе 75 тысяч пациентов, получивших суммарно 2851 курс СЛИТ различными препаратами (Гразакс и Оралейр) в Германии, относительный риск астмы был ниже в группе активного лечения ОР 0.696, p=0.002), время начала астмы hazard ratio: 0.523; p= 0.003. использование медикаментов по поводу аллергического ринита было ниже на 18,8%, по поводу астмы на 16,7% по сравнению с плацебо [16].
Что касается долгосрочного превентивного действия, гайдлайн EAACI 2017 (S. Halken at al.), о котором мы говорили выше приводит некоторые доказательства уменьшения риска развития бронхиальной астмы у детей и подростков с АР в долгосрочной перспективе (через 2 и большее количество лет после АИТ), но отмечает, что необходимы дальнейшие исследования в этой области. Не исключено, что отрицательный результат был обусловлен высокой степенью неоднородности данных и различием как критериев постановки диагноза, так и оценкой клинических иcходов наблюдения, что определяет потребность в проведении дополнительных исследований с хорошо спланированным дизайном для разрешения вопроса. Клинически, врачи проводящие АИТ чётко видят, если симптомы бронхильной астмы связаны с цветением, то после проведения АИТ ребёнка перестаёт нуждаться в противоастматической терапии и количество обострений резко снижается, в исследваниях эффективности все пациенты получают базисную терапию, тем самым величина эффекта по сравнению с плацебо становится меньше (т. е. Дети получают не просто плацебо, а традиционную терапию препаратами). Крупных исследований профилактики аллергии с помощью АИТ нет, т. к. они требуют долгосрочных наблюдений и заполнения опросников и прохождения осмотров в течение многих лет после лечения. Небольшие исследования, основанные на опросе пациентов и оценке их симптомов до и после терапии, показывают вероятную эффективность АИТ при большой длительности наблюдения (5—15 лет), что должно стать поводом для оптимизма в отношении формирования долгосрочной толерантности [17].
При изучении вопроса об эффективности АИТ для предотвращения новой аллергической сенсибилизации были проанализированы несколько рандомизированных контролируемых исследований, в которых использовались различные лечебные аллергены и были получены противоречивые результаты. Профилактическое применение препарата клещей домашней пыли (ALK. D. Pteronyssinus 50% + D. farinae 50%) орально в течение года у детей с высоким риском аллергии показало положительное влияние в отношении риска возникновения аллергии. Было получено незначительное (на 16%), но достоверное снижение частоты сенсибилизации к наиболее распространенным аллергенам, однако примечательно, что снижения частоты аллергии к КДП (которыми проводили АИТ) не отмечалось [18]. В открытом наблюдении детей (n=144) с уже имеющимся аллергическим ринитом использование иммунотерапии в обычном режиме СЛИТ в течение 3 лет показало прекрасные результаты в отношении новой сенсибилизации: в группе активного применения АИТ расширение спектра гиперчувствительности отмечалось в 3,1%, по сравнению с плацебо 34.8% [19]. Исследование со сходным дизайном c меньшим числом участников (n=31), использовавших препараты СЛИТ в течение 2 лет не показали значимых различий [20].