А. Максимова – Аллерген-специфическая иммунотерапия у детей (на правах руководства). Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России (страница 8)
64. Mondoulet L, Dioszeghy V, Busato F et al. Gata3 hypermethylation and Foxp3 hypomethylation are associated with sustained protection and bystander effect following epicutaneous immunotherapy in peanut-sensitized mice. Allergy. 2019;74 (1):152—164
3.
Иммунологические особенности индуцированной толерантности у детей
Ключевые положения:
1. В настоящее время АИТ является общепризнанным методом лечения IgE – опосредованного аллергического ринита и астмы у пациентов всех возрастных групп старше 5 лет; применение этого метода в более раннем возрасте в условиях формирующегося иммунитета и склонности к Th2-реакциям пока недостаточно изучена.
2. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о достаточно высокой клинической эффективности и безопасности подкожной и сублингвальной иммунотерапии при аллергическом рините и бронхиальной астме в детской практике, при этом остается необходимость дополнительных исследований для подтверждения эффективности и долгосрочной клинической пользы применения АИТ у детей, особенно в раннем возрасте.
3. Существуют доказательства превентивного эффекта АИТ у детей: возможность предотвращать дебют бронхиальной астмы у пациентов с аллергическим ринитом, вызванным пыльцой деревьев и трав, по крайней мере в течение первых 2 лет после окончания АИТ. В настоящее время получены разнородные данные, касающиеся превентивного действия АИТ у пациентов разных возрастных групп.
Аллерген-специфическая иммунотерапия (АИТ) в настоящее время признана единственным клинически эффективным, болезнь-модифицирующим способом лечения IgE-опосредованных аллергических заболеваний (ринита, астмы, пищевой аллергии), обеспечивающим достижение продолжительного эффекта, сохраняющегося после прекращения лечения [1]. Накоплено существенное количество данных, доказывающих эффективность и длительное поддержание эффекта лечения при применении АИТ у взрослых, однако лишь небольшое количество исследований было проведено у детей. В настоящее время АИТ назначается во всем мире как взрослым, так и детям, хотя использование этого метода в педиатрической практике в условиях формирующегося иммунитета и склонности к Th2-реакциям продолжает обсуждаться.
Несмотря на большое количество исследований, проведённых с целью изучения механизмов действия АИТ, многие вопросы до сих пор остаются не выясненными. При этом подавляющее большинство таких исследований осуществляется в популяции пациентов старше 18 лет. В педиатрической практике накоплено меньше данных о механизмах АИТ и их отличиях от таковых у взрослых. Кроме того, формирование индуцированной толерантности может отличаться у детей разного возраста в соответствии с периодами развития иммунной системы ребенка.
В настоящее время официальные клинические рекомендации и согласительные документы определяют возраст 5 лет и старше как оптимальный для возможного начала проведения АИТ. Связано это с особенностями созревания иммунного ответа у детей раннего возраста, а также со сложившейся практикой клинических исследований, при которых пациент должен сообщить о жалобах после приема аллергена и быть способен выполнять указания родителей и врача. Дети раннего возраста не способны быстро оценить свое состояние и дать вербальную обратную связь исследователю.
Известно, что иммунная система новорожденного является относительно незрелой, её созревание наиболее активно происходит в течение первых лет жизни ребёнка и напрямую связано с воздействием множества инфекционных и неинфекционных факторов, воздействующих на организм развивающегося малыша. До 5 лет наблюдается поляризация иммунного ответа в сторону Th2 клеток, что может частично объяснить высокую частоту развития пищевой аллергии и дебют многих аллергических болезней именно в детском возрасте [2].
Механизмы врождённого иммунитета (клеточные элементы – нейтрофилы, моноциты, макрофаги, врождённые лимфоидные клетки, натуральные киллеры и дендритные клетки; система комплемента) представляют собой первую линию защиты ребёнка от инфекционных патогенов. Они развиваются и частично созревают ещё в периоде внутриутробного развития, но в различное время, поэтому функциональная активность механизмов врождённого иммунитета в первые годы жизни, особенно в период новорождённости, слабее, чем у детей старшего возраста и взрослых [3]. Это может обусловливать как высокую восприимчивость к инфекционным заболеваниям, так и несовершенство процессов формирования толерантности.
Ещё более выраженные особенности иммунного реагирования у детей касаются формирования и развития адаптивной иммунной системы. К ним относятся функциональная незрелость Т-клеточного звена с преобладанием Th2-реакций и низкой продукцией Th1- и Treg- цитокинов (ИЛ-10, TGFβ), недостаточная способность к дифференцировке В-лимфоцитов, эффективному антительному ответу (в частности продукции IgG и IgA) и формированию иммунологической памяти. Низкая функциональная активность механизмов местного иммунитета связывается с неспособностью связать аллерген\антиген на слизистой, что облегчает его проникновение в лимфоидные фоликулы. Эти особенности усугубляются у детей с атопическими заболеваниями по причине дополнительной поляризации иммунитета в сторону Th-2 хелперов. Выше приведённые особенности могут привести к удлинению периода иммунологического созревания ребенка-атопика [4].
В связи с этим предполагается, что при проведении АИТ у детей младшего возраста эффективный ответ на иммунотерапию в виде восстановления иммунологической толерантности к аллергенам за счёт уменьшения количества эффекторных клеток, индукции ответов регуляторных Т- и В-клеток и продукции аллерген-специфических антител может не быть достигнут [5]. Результаты проведённых в педиатрической группе пациентов исследований подвергают сомнению эти выводы. Из практики известно, что именно в раннем возрасте формируются процессы толерантности к антигенам. Опыт вакцинации детей первого года жизни показывает, что несмотря на необходимость повторных введений вакцины, иммунологическая память является достаточно стойкой и позволяет защитить организм с помощью механизмов адаптивного иммунитета. Клинические исследования, посвящённые АИТ у детей демонстрируют достаточно высокую клиническую эффективность подкожной и сублингвальной иммунотерапии при аллергическом рините и бронхиальной астме, что может косвенно свидетельствовать об идентичности механизмов иммунного ответа на АИТ у взрослых и детей старшего возраста.
Результаты недавно опубликованного систематического обзора подтвердили эффективность подкожной и сублингвальной иммунотерапии у детей с сезонным аллергическим ринитом, вызванным пыльцой трав, и круглогодичным аллергическим ринитом, вызванным клещом домашней пыли (КДП), хотя к настоящему времени не опубликовано результатов долгосрочного проспективного наблюдения с большим числом участников за детьми в течение 10 и более лет [6].
Также, мета-анализ и систематический обзор данных показал, что сублингвальная АИТ клинически эффективна в отношении симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита как у детей (-0.52 [-0.94, -0.10]), так и у взрослых (-0.44 [-0.56, -0.31]), причем в детской практике результаты были более убедительными [7].
Эффективность иммунотерапии АИТ клещами пыли и пыльцой подробно рассмотрена в соответствующих разделах. Здесь позволим себе отметить, что при использовании современных препаратов пациенты отмечают положительный эффект от терапии. В исследованиях кроме клинической эффективности часто изучаются иммунологические сдвиги после терапии. Показано, что СЛИТ с использованием таблеток с аллергеном КДП (Акаризакс, ALK) характеризовалась хорошей переносимостью и приводила к снижению выраженности симптомов ринита, вызванного КДП [8]. Схожие результаты получены при проведении терапии сублингвальными каплями аллергена 300 IR (Stallergenes) [9]. Кроме того, в исследовании эффективности 5-летней СЛИТ аллергеном тимофеевки (75000 SQ-T, Гразакс, ALK) у детей с аллергическим риноконьюнктивитом, вызванным пыльцой трав, продемонстрировано уменьшение выраженности клинических симптомов в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой плацебо на 30%, снижение потребности в фармакотерапии на 27%, а также снижение уровня общего и специфического IgE и подавление реактивности, определяемой с помощью кожных прик-тестов [10].
Одновременно в вышеприведённых наблюдениях проведено изучение цитокинового и хемокинового профиля и антительного ответа у детей с аллергическим риноконьюнктитвитом, получавших в течение 3 лет сублингвальные таблетки, содержащие аллерген пыльцы трав (Гразакс, ALK). Оказалось, что к концу курса лечения и через 2 года после окончания иммунотерапии пациенты имели значительно более высокие уровни специфических локальных IgA в слюне и IgG4 в сыворотке крови, а также Th1-ассоциированных хемокинов CXCL10 и CXCL11 в плазме крови по сравнению с группой контроля [11]. Результаты были сравнимы с полученными у взрослых. Отношение индуцированных пыльцой трав IL-5/IL-13 к IFN-γ было значительно сниженным после окончания курса лечения, так же как и клинические проявления аллергического ринита. Часть пациентов отмечали снижение выраженности симптомов без значимых иммунологических изменений, у других несмотря на хороший антительный ответ, клиническая симптоматика изменялась мало, и это не позволило сделать заключение об устойчивой корреляции между клиническими исходами и иммунологическими параметрами.