А. Максимова – Аллерген-специфическая иммунотерапия у детей (на правах руководства). Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России (страница 3)
Основные теоретические обоснования АИТ и разработка новых препаратов для этого вида терапии проводились и проводятся на базе Института иммунологии ФМБА.
В 1970-х годах возникла концепция аллергоидов – химически модифицированных аллергенов, направленная на повышение эффективности и безопасности аллерген-иммунотерапии. Аллергоиды, изготовленные с помощью формальдегида, до сих пор являются основой аллерген-иммунотерапии, применяются и производятся в нашей стране и могут вводиться в довольно высоких дозах особенно после абсорбции на алюмогидроксиде (квасцы) или других адъювантах. В 1980-е в качестве адъювантов были опробованы тирозин, кальция фосфат или монофосфориллипид (MPL) – липополисахарид, полученный из
Новой вехой в аллергологии стало создание рекомбинантных аллергенов в конце 1980-х. Первые клинические испытания рекомбинантных аллергенов были проведены с анафилаксией яда насекомых, где было показано, что они одинаково эффективны в диагностике и лечении с использованием препаратов фосфолипазы А1 ⦋3⦌. Однако, несмотря на широкое применение в диагностике и лечебной практике, чистые изолированные рекомбинантные аллергены пыльцы растений и клещей пыли широко не используются до настоящего времени.
В 1990-2000-е разрабатываются новые типы препаратов на основе химически модифицированного MPL-связанного аллергена, способного абсорбироваться в депо L-тирозина и медленно высвобождаться из него, что делает возможным достижение клинического эффекта уже после 4 инъекций ⦋10⦌.
В 1990-х годах была открыта еще одна новая возможность для АИТ с идентификацией новых модификаторов аллергического Th2-иммунного ответа. CpG-олигонуклеотиды индуцируют сильную Th1-поляризацию иммунных рецепторов, а клинические исследования выявили высокую эффективность этого метода АИТ при лечении аллергии на пыльцу амброзии ⦋11⦌.
Совсем недавно появились небольшие карбамилированные аллергоиды, устойчивые к перевариванию протеолитическими ферментами и быстро всасывающиеся через слизистую оболочку полости рта. Препараты производятся компанией «Лофарма» и используются для сублингвальной иммунотерапии пылевыми клещами и злаками. Для облегчения проникновение аллергена можно не только изменять структуру аллергена, но и совершенствовать носитель. Препараты компании ALK для сублингвальной иммунотерапии с 2000-х начали использовать технологию лиофилизации таблеток, что позволило ускорить высвобождение аллергена и улучшить его всасываемость ⦋12⦌.
Заключение. Хотелось бы отметить, что за последние 110 лет был получен огромный объем информации о патогенезе атопических заболеваний и механизмах терапевтического действия различных методов аллерген-иммунотерапии. Будучи первоначально экспериментальным методом лечения аллергических заболеваний с частыми и тяжелыми побочными эффектами, сегодня АИТ стала стандартом лечения основных IgE-опосредованных аллергических заболеваний, показавшим свою эффективность и безопасность в двойных слепых исследованиях. Совершенствование АИТ, разработка новых препаратов и методик их введения, вероятно, имеет большую перспективу, неразрывно связанную с получением новых знаний о механизмах развития аллергических болезней.
1. Воробьева ОВ. Развитие метода аллергенспецифической иммунотерапии в 20-60-х годах XX века-до обнаружения IgE. Российский аллергологический журнал. 2011 (2):3—12.
2. Воробьева ОВ, Гущин ИС. Исторические предпосылки создания метода аллергенспецифической иммунотерапии (К 100-летию открытия). Российский аллергологический журнал. 2010 (5):17—28
3. Ring J, Gutermuth J. 100 years of hyposensitization: history of allergen-specific immunotherapy (ASIT). Allergy 2011; 66: 713—724; Noon L. Prophylactic inoculations againsthay fever. Lancet 1911;1:1572—1573.
4. Freeman J. Further observations on the treatment of hay fever by hypodermic inoculations of pollen vaccine. Lancet 1911; 178:814—817
5. Cooke RA. The treatment of hay fever by active immunization. Laryngoscope 1914;25:108—112.
6. Meyer-Pittroff R, Behrendt H, Ring J. Specific immuno-modulation and therapy by means of high pressure treated allergens. High Pressure Research. 2007 Mar 1;27 (1):63—7.
7. Durham SR, Penagos M. Sublingual or subcutaneous immunotherapy for allergic rhinitis?. J Allergy Clin Immunol. 2016;137 (2):339—349.e10. doi:10.1016/j. jaci.2015.12.1298
8. Гущин ИС, Курбачева ОМ. Аллергия и аллергенспецифическая иммунотерапия. М.: Фармарус Принт Медиа. 2010;228:16.
9. Johnson AG, Tomai M, Solem L, Beck L, Ribi E. Characterization of a nontoxic mono phosphoryl lipid. Rev Infect Dis 1987;9:512—516
10. Puggioni F, Durham SR, Francis JN. Monophosphoryl lipid A (MPL) promotes allergeninduced immune deviation in favour of Th1 responses. Allergy 2006;60:678—684
11. Creticos PS, Schroeder JT, Hamilton RG, Balcer-Whaley SL, Khattignavong AP, Lindblad R et al. Immunotherapy with a ragweed-Toll-like receptor 9 agonist vaccine for allergic rhinitis N Engl J Med 2006;355: 1445—1455.
12. Lund K, Kito H, Skydtsgaard MB, Nakazawa H, Ohashi-Doi K, Lawton S. The Importance of Tablet Formulation on Allergen Release Kinetics and Efficiency: Comparison of Freeze-dried and Compressed Grass Pollen Sublingual Allergy Immunotherapy Tablet Formulations. Clin Ther. 2019;41 (4):742—753. doi:10.1016/j.clinthera.2019.02.008
2.
Механизмы аллерген иммунотерапии
Ключевые положения:
1. АИТ – это метод лечения аллергических заболеваний, направленный на формирование у пациентов иммунологической толерантности к определенным аллергенам.
2. Регуляторные Т-клетки (Treg) проявляют свою иммуносупресивную функцию посредством высвобождения ИЛ-10, блокирования дегрануляции тучных клеток и использования механизмов, связанных с цитотоксическим Т-лимфоцитарным антигеном 4 (CTLA-4) и запрограммированной гибелью эффекторных клеток.
3. Регуляторные В-клетки (Вreg) могут способствовать индукции толерантности при проведении АИТ через ИЛ-10 – опосредованное подавление эффекторных Т-клеток, ингибирование созревания дендритных клеток, индукцию Treg – клеток и продукцию плазматическими клетками противовоспалительных «блокирующих» антител IgG4.
4. Проведение АИТ ассоциировано со снижением количества врожденных лимфоидных клеток Lin— CD127+ CRTH2+ группы 2 (ILC2), увеличением количества регуляторных клеток и формированием супрессорной направленности иммунного ответа.
В зависимости от способа введения аллергена клетки иммунной системы вовлекаются в разной степени, но в итоге, в большинстве случаев, формируется иммунологическая толерантность и снижение выраженности симптомов заболевания и объема получаемой симптоматической терапии.
2.1. Клеточные и гуморальные механизмы индуцированной толерантности
Общепризнанно, что основной целью метода аллерген-иммунотерапии (АИТ) является формирование толерантности к определенным аллергенам у пациентов с атопическими заболеваниями (АЗ) для уменьшения (или исчезновения) выраженности клинических проявлений болезни, снижения потребности в фармакотерапии и повышения качества жизни пациентов. В последнее время все чаще обсуждается вопрос о возможности использования АИТ для предупреждения развития у пациентов новых клинических проявлений (например, бронхиальной астмы у пациентов с аллергическим ринитом) или новой сенсибилизации, и даже с целью первичной профилактики аллергии. Однако, следует отметить, что в настоящее время проведение АИТ с профилактическими целями людям с высоким риском аллергии, но без сенсибилизации или применение «бессимптомным» пациентам «заранее» не поддерживается научным сообществом [1].
АИТ приводит к развитию толерантности с участием множества различных молекулярных и клеточных механизмов, которые в настоящее время достаточно хорошо изучены и описаны. В первую очередь, к ним относится активация толерогенных дендритных клеток, Т- и В-регуляторных клеток. Эти индуцированные клеточные популяции продуцируют медиаторы, способные переключать иммунный ответ на толерогенный путь, который, в числе прочего, обеспечивает образование блокирующих IgG4 антител.
Иммуноглобулины в достижении толерантности
Механизмы адаптивного иммунного ответа подразумевают образование иммуноглобулинов плазматическими клетками и формирование специфических клеточных популяций – «клеток памяти», способных к реактивации при необходимости. При контакте с аллергеном, в том числе и при иммунотерапии, происходит естественное повышение уровня специфических IgE – антител (sIgE), особенно в начале лечения. Это не должно расцениваться как отрицательный эффект, повышение IgE не сопровождается усилением симптоматики и наблюдается у значительной части пациентов.
Специфические «блокирующие» антитела были названы подобным образом из-за способности связывать in vitro в сыворотке пациента молекулы IgE. Эти антитела в эксперименте способны к пассивному переносу, что доказывает возможность неклеточных механизмов защиты от аллергии. Блокирующими свойствами обладают антитела IgG4. Кроме того, при сублингвальном способе введения препарата образуются специфические IgA и IgG1 антитела со сходными функциями. Механизмом действия специфического IgG4 является ингибирование образования комплекса между рецептором IgE и антигеном на поверхности тучных клеток и В – лимфоцитов, что в конечном итоге, приводит к уменьшению количества активированных FcεR I—II рецепторов к IgE на мембране, а следовательно и к снижению эффекторного ответа тучных клеток, эозинофилов и базофилов, что ослабляет аллергическое воспаление [2, 3]. АИТ воздействует на обе фазы аллергического ответа – раннюю и позднюю, в результате чего происходит подавление миграции клеток в ткани, снижение их количества и активности в слизистой оболочке органов-мишеней, что приводит не только к торможению аллерген-специфической реакции, но и к угнетению тканевой гиперчувствительности к медиатору аллергии (гистамину) [4].