А. Максимова – Аллерген-специфическая иммунотерапия у детей (на правах руководства). Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России (страница 2)
Мы надеемся, что создание и публикация данного согласительного документа АДАИР придаст новый импульс и поможет в практической работе большому числу специалистов, искренне заинтересованных в улучшении здоровья наших маленьких пациентов и значительном повышении качества их жизни.
1.
Обзор истории АИТ, опыт применения
Ключевые положения:
1. АИТ предложена более 100 лет назад и показала свою эффективность в терапии заболеваний, опосредованных специфическими IgE – антителами.
2. В истории АИТ выделяют ряд ключевых этапов: от донаучного и эмпирического знания до современного, основанного на принципах доказательной медицины.
3. В развитии АИТ принимали участие ученые всего мира. АИТ распространена повсеместно и проводится для лечения аллергии к основным видам наиболее распространённых и значимых аллергенов.
4. Успехи в терапии аллергического ринита, конъюнктивита и бронхиальной астмы доказали, что АИТ – единственный метод, модифицирующий течение аллергического заболевания в сторону ремиссии.
Методики применения лечебных аллергенов непрерывно развиваются одновременно с медицинской наукой, с постоянным повышением её эффективности и безопасности для пациента.
История АИТ – это длинный путь от эмпирических знаний к доказательной медицине, от индивидуального опыта – к уверенному широкому применению в реальной практике. АИТ – метод со 110-летней, и отнюдь не оконченной историей, – развивался параллельно прогрессу медицины в целом и ее отраслей: иммунологии и аллергологии. Возникновению идеи метода иммунизации аллергенами предшествовали различные предпосылки задолго до известных открытий Нуна и Фримена. Достижения иммунологии и вакцинологии, понимание механизмов адаптивного иммунитета и большой практический опыт врачей – исследователей сделали возможным в XX веке появление тогда совсем нового метода лечения аллергических заболеваний. По мнению Гущина И. С. в развитии метода АИТ можно условно выделить 4 основные стадии:
1. Донаучная стадия – от древних веков до константинопольской вариоляции (1718 г) века.
2. Эмпирическая стадия – от Э. Дженнера (кон. XVIII – нач. XIX) до Л. Нуна и Д. Фримена (1911).
3. «Интуитивная» стадия (стадия гипотез) – от работ Р. Кука, Прауснитца—Кюстнера (20—30-е годы XX века) и до открытия IgE Ишизака (1966). То есть речь идет о верных находках, которые позднее были подтверждены более совершенными методами.
4. Стадия «истинного» (достоверного) знания – от открытия IgE до настоящего времени ⦋1, 2].
Сходство вакцинации и иммунотерапии аллергенами несомненна, почему всё большую популярность приобретает инициативный термин «аллерговакцинация». В обоих случаях в основе метода лежит формирование популяции иммунных клеток с искусственно заданными свойствами путем воздействия на них антигеном извне. Основываясь на медицинском научном знании и накопленном опыте вакцинологии, АИТ смогла модифицировать течение хронического заболевания путем перестройки, «тренировки» иммунной системы.
Отцом АИТ называют Леонарда Нуна (L. Noon). Данные Milton J. Rosenau и John F. Anderson о том, что возрастающие дозы лошадиной сыворотки индуцируют толерантность, позволили Л. Нуну в 1910 г. предположить, что предсезонные подкожные инъекции пыльцевых экстрактов в возрастающих дозах могут быть эффективными для лечения сенной лихорадки. Для приготовления экстрактов различной пыльцы и определения их правильного разведения он использовал кожные тесты, а измерял эффект лечения с помощью конъюнктивальных провокационных тестов, оценивая покраснение и воспалительную реакцию до терапии и после нее. Год спустя Л. Нун апробировал этот тип лечения, названный им «профилактической прививкой», на людях и опубликовал результаты в «Ланцете» [3].
Работа была продолжена Дж. Фрименом, после чего последовал ряд работ, показывающих клиническую эффективность и долговременный эффект АИТ, были выработаны схемы еженедельного введения аллергена и описаны первые нежелательные и системные реакции ⦋4⦌. Роберт Кук, один из родоначальников аллергологической науки и термина «атопия», ввел АИТ в Соединенных Штатах, назвав ее в 1914 году «активная иммунизация». Позже, в 1922 году, он предложил термин «гипосенсибилизация» – как лучшее название для этого типа лечения ⦋5⦌.
Период 20-60-х гг. XX в., вплоть до открытия IgE, характеризовался постепенным накоплением фактов в отношении теории, методологии и практики иммунологии и аллергологии. В 1924 г. Thommen сформулировал ряд положений, позволивших определить зависимость развития сенной лихорадки от цветения определенных групп растений. В том же году Кеrn описал существование аллергенов, действующих на больных постоянно. Принципы предсезонной гипосенсибилизации были перенесены на пациентов с круглогодичным ринитом и бронхиальной астмой, вызванных домашней пылью. Параллельно совершенствовалась диагностика аллергии – R. Cooke и O. M. Schloss стали использовать кожные пробы, что дало возможность проводить расширенную диагностику сенсибилизации пациента. Р. Кук разработал методику стандартизации экстрактов аллергенов с помощью метода Кьельдаля для определения PNU (единиц белкового азота), который с изменениями широко использовался в мире до 1980-х, а в России, согласно Государственной Фармакопее, применяется в качестве референса до настоящего времени.
На протяжении более чем 100-летней истории АИТ ее методы постоянно совершенствуются. Существует много способов применения АИТ, которые существовали ранее или используются в современной аллергологии.
Ускоренные курсы АИТ берут свое начало в 1930 г., когда Дж. Фримен предложил иммунотерапию ударными дозами, при которой инъекции пыльцевого экстракта делали с интервалами 1,5 – 2 ч в течение 14-часового периода под наблюдением в условиях стационара. Параллельно его коллеги врачи – аллергологи использовали ставшие классическими методики долговременного воздействия на иммунную систему, а также пытались повысить эффективность АИТ использованием депо-вакцин и адъювантов, которые обеспечивали продленное непрерывное высвобождение аллергена из места его введения.
В то время как классическим методом является подкожная инъекция экстрактов аллергенов, с начала 20-го века исследовались другие способы применения, такие как внутрикожный, интралимфатический, оральный, сублингвальный, назальный, ректальный (толерантность слизистой оболочки) ⦋6⦌.
Клиническое использование сублингвальной АИТ (СЛИТ) впервые описано в 1969 г. Дэвидом Моррисом. Оральный метод был предложен в 10-20-е гг. XX века при дерматите, вызванном пыльцой растений или пищевыми аллергенами и успешно применяется до настоящего времени и при других нозологических формах, таких как аллергический ринит и бронхиальная астма, но редко – при атопическом дерматите. Сравнительная эффективность сублингвального и подкожного метода обсуждается по настоящее время, и самые свежие данные свидетельствуют о сопоставимом эффекте, что позволяет врачу и пациенту выбирать любой удобный для врача и пациента метод [7].
Вот некоторые важные исторические вехи развития метода.
В 1955 г. William Frankland в Англии провел первое двойное слепое исследование эффективности АИТ, установившее прямой дозозависимый эффект.
В 1956 г. Loveless была впервые успешно применена АИТ ядами перепончатокрылых для лечения анафилактических реакций на яд жалящих насекомых.
В 1978 г. – исследование Hunt и соавторами доказало большую эффективность АИТ ядами по сравнению с экстрактами из пчелиных тел. Наблюдение подтверждает гипотезу о взаимосвязи качества и белкового состава лечебного аллергена и важности содержания в препарате определенных белков, ответственных за возникновение симптомов, а также о наличии некоторых «балластных» протеинов в насекомых, растениях и токсинах, которые не влияют на аллергенность экстракта ⦋8].
После открытия IgE в 1966 году, определяющих аллергическую реакцию I типа, появилась основа для углубленных исследований механизмов аллергии и места АИТ в лечении ринита и астмы. Было предложено и обсуждено множество гипотетических концепций для объяснения эффекта АИТ: от индукции «блокирующих» антител до воздействия на регуляторные Т-клетки. Практические исследования на людях стали дополняться экспериментальными работами на клеточном уровне.
Большая заслуга в становлении и развитии метода АИТ принадлежит аллергологам СССР. Под руководством акад. А. Д. Адо было организовано производство терапевтических и диагностических аллергенов и разработаны методики АИТ, используемые до настоящего времени ⦋1, 2, 8⦌. Под руководством проф. И. Балаболкина, являющегося президентом АДАИР в настоящее время, были защищены диссертации, посвящённые иммунотерапии аллергического ринита и астмы, а также разработана схема сублингвального введения водно – солевых натуральных экстрактов аллергенов, которая успешно применяется по сегодняшний день. В работах вице-президента АДАИР, д.м. н. Ю.С.Смолкина в 90-х годах ХХ века уже была продемонстрирована сравнительная эффективность подкожного и сублингвального методов АИТ и однотипность их влияния на неспецифическую систему нейроиммунного реагирования на примере влияния АИТ на эндогенную опиоидную систему (нейропептиды).