А. Максимова – Аллерген-специфическая иммунотерапия у детей (на правах руководства). Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России (страница 5)
Все эти популяции регуляторных клеток в процессе проведения АИТ приводят к формированию единой супрессорной среды, обеспечивающей изменения в реализации гуморального иммунного ответа. Первоначальное временное повышение аллерген-специфических IgE при длительной АИТ сменяется снижением их уровня в периферической крови, что может способствовать долгосрочной клинической толерантности [38]. На фоне преобладания ингибиторных цитокинов и снижения уровня IgE повышается порог активации дегрануляции тучных клеток и базофилов, что происходит уже на раннем этапе десенсибилизации [1].
Одновременно с клеточными механизмами, реализуются гуморальные факторы иммунитета. Происходит раннее переключение активности В-клеток на выработку IgG – антител и, как следствие, увеличение количества IgG4-антител, которые захватывают аллерген до того, как он достигает IgE на поверхности тучных клеток или базофилов, что является важным механизмом иммунологической толерантности, предотвращающим активацию и дегрануляцию этих клеток. В то же время, имеются подтверждения участия и других подклассов IgG (в частности, IgG2-антител) в механизмах формирования толерантности к аллергенам в процессе АИТ [39]. Конкурентные отношения аллерген-специфических IgE и IgG в процессе связывания аллергена была продемонстрирована в недавнем исследовании [40], показавшем, что увеличение соотношения IgG/IgE путем прямого введения рекомбинантных аллергенспецифических антител IgG является хорошо переносимым и эффективным способом уменьшения выраженности проявлений аллергии.
Вследствие индукции аллерген-специфической толерантности происходит подавление активности Th2-клеток и снижение концентрации вырабатываемых ими цитокинов (например, IL-4, IL-5 и IL-13), а также супрессия пролиферации T-клеток [41]. В исследовании на мышах было выявлено снижение уровня GATA3, являющегося основным регулятором Th2-клеток, и повышение уровня FoxP3, фактора транскрипции Treg; эти изменения коррелировали со стойким защитным эффектом АИТ [42]. Поздний этап десенсибилизации характеризовался уменьшением количества тучных клеток и эозинофилов, присутствующих в тканях.
Важно отметить, что клиническая эффективность АИТ зависит от большого количества разнообразных эндогенных и экзогенных факторов, оказывающих влияние на механизмы формирования иммунологической толерантности, и в первую очередь, от вида и способа введения аллергена. Например, в настоящее время активно изучается эффективность иммунотерапии у пациентов с аллергией, проживающих в различных условиях, что необходимо для понимания влияния окружающей среды на иммунный ответ в период проведения АИТ. В одном из недавних исследований [43] проведен ретроспективный анализ эффективности трехлетней подкожной АИТ по поводу АР и/или БА у 87 детей в возрасте от 8 до 16 лет, проживающих на ферме и в городской местности. Дети из фермерских районов отвечали на терапию достоверно лучше по сравнению с остальными. Поправка на влияние пола и типа аллергии показала, что проживание на фермах было независимым фактором, который связан со значительным улучшением общего балла клинических проявлений после иммунотерапии – ОШ 10,9 (ДИ 95%: 3,7 до 32,2). Результаты исследования продемонстрировали защитное влияние так называемого «фермерского окружения» на эффективность АИТ у детей с астмой и аллергическим ринитом.
Тесная взаимосвязь между генетической основой, ее реализацией в клинический иммунологический фенотип под воздействием внешних факторов среды делает крайне сложным прогноз формирования толерантности у конкретного пациента. Отчасти клинические исследования, проведенные на больших популяциях, позволяют усреднить этот показатель. Результаты любых исследований следует трактовать осторожно, понимая, что в исследуемых группах будут пациенты с девиантным иммунным ответом как в положительную, так и в отрицательную стороны.
2.2. Особенности иммунологических механизмов АИТ в зависимости от способа введения аллергена
Подкожное введение аллергена
Большинство исследований иммунологических механизмов иммунотерапии проведены на пациентах, получавших подкожное введение аллергена, что считается в настоящее время золотым стандартом АИТ. Такой метод лечения подтвердил свою высокую эффективность при различных аллергических заболеваниях, хотя и сопряжен с некоторыми нежелательными явлениями и организационными неудобствами (необходимость парентерального введения аллергена и проведения процедуры в аллергологическом кабинете) [3]. Большинство исследований подтвердили иммуно-регуляторный эффект подкожной иммунотерапии и ее влияние на популяцию Treg-лимфоцитов. Показано, что подкожная иммунотерапия, помимо системного эффекта, индуцирует локальный рост количества FOXP3+CD25+ регуляторных клеток в назальной слизи получавших лечение пациентов [44].
Новые подходы в иммунотерапии, направленные на улучшение ее эффективности при одновременном сохранении безопасности, помимо использования модифицированных аллергенов, нового поколения адьювантов/носителей, включают также и изучение новых путей введения аллергена, к которым относятся оральное, сублингвальное, внутрилимфатическое, эпикутанное, внутрикожное, а также локальное назальное введение [2]. При этом, независимо от пути введения аллергена продемонстрировано влияние иммунотерапии на обе (раннюю и позднюю) фазы иммунного ответа, что сопровождается снижением активации тучных клеток и базофилов, однако при проведении подкожной иммунотерапии аллергеном яда перепончатокрылых это происходит в течение нескольких часов, а при оральной иммунотерапии может занимать от 3 до 4 месяцев [45].
Внутрикожная иммунотерапия
Во многих исследованиях показала себя как безопасный метод лечения, приводящий к улучшению клинических симптомов аллергии после введения даже нескольких доз аллергена и, как и подкожная иммунотерапия, оказывающий иммунорегуляторный эффект. При изучении эффективности внутрикожной иммунотерапии аллергеном тимофеевки луговой была продемонстрирована супрессия поздней фазы кожного ответа, а также повышение уровня сывороточных специфических IgE по сравнению с контролем, хотя клиническая эффективность в данном исследовании не была доказана [46]. Т-лимфоциты в образцах крови у пациентов, прошедших курс внутрикожной иммунотерапии, имели более высокий уровень экспрессии поверхностного Th2-маркера CRTH2 и более низкий уровень экспрессии Th1-маркера CXCR3. При этом, подавление отсроченного кожного ответа у этих пациентов сохранялось в течение 7 месяцев после окончания курса терапии.
Оральная иммунотерапия
ОИТ предполагает регулярное оральное введение небольших, но постоянно увеличивающихся доз пищевого аллергена и в настоящее время активно изучается в качестве потенциального метода лечения аллергии на арахис, яйцо и коровье молоко [47].
Одним из нерешенных вопросов патогенеза АИТ является гипотеза о том, возникают ли популяции десенсибилизированных клеток de novo или «патологические» клетки экспрессируют новые «толерогенные» рецепторы и цитокины. Одно из недавних исследований, основанное на изучении экспрессии специфических рецепторов к арахису (TCR класса β) у получающих ОИТ субъектов, показало, что индуцированная арахисовым аллергеном пролиферация клеток приводит к чрезвычайно разнообразному поликлональному ответу – разнообразным рецепторам на поверхности [48]. При этом согласованные клоны составляют лишь небольшую долю Т-клеточного ответа, но именно они являются наиболее стойкими и повторяемыми сочетаниями. ОИТ арахисом меняет распределение этой постоянной фракции аллерген-специфических Т-лимфоцитов, подтверждая гипотезу замещения Т-клеток, как основного механизма оральной иммунотерапии пищевыми аллергенами. Этот эксперимент дает надежду, что толерогенная популяция регуляторных T – клеток формируется в ходе проведения АИТ и может сохраняться длительно, но сроки жизни этих клеток не определены и пока неясно, можно ли при этом добиться формирования стойкой толерантности [47].
Сублингвальная иммунотерапия
СЛИТ предполагает регулярное введение и удерживание экстракта аллергена под языком в течение 1—2 минут перед проглатыванием экстракта. Аллергены проходят через слизистую оболочку за 15—30 минут, затем захватываются толерогенными дендритными клетками и обрабатываются в виде небольших пептидов. Затем через лимфатическую систему реализуется системный иммунный ответ, вызывающий раннее уменьшение дегрануляции тучных клеток и базофилов [3]. Недавнее исследование Tanaka с соавторами показало, что находящиеся в ротовой полости CD103—CD11b+ классические дендритные клетки принимают участие в транспорте сублингвального антигена в подчелюстные лимфатические узлы и индукции антиген-специфических Treg [49]. В моделях на сенсибилизированных к молоку мышах продемонстрирована выраженная индукция Treg клеток при проведении СЛИТ в сочетании с интраперитонеальным введением ИЛ-2 [50].
СЛИТ показала свою безопасность, эффективность, быстрое достижение положительного эффекта при отсутствии необходимости фазы наращивания дозы. Точнее доза при СЛИТ используется изначально крайне высокая, но период наращивания дозы может быть сокращен до минимального за счет меньшей реактогенности слизистых. Поскольку в исследованиях продемонстрирован эффект профилактики развития астмы и формирования новой сенсибилизации, СЛИТ показана пациентам с аллергическим ринитом, связанным с аллергией на пыльцевые аллергены и клещей домашней пыли [51]. Косвенные данные Кохрейновского мета-анализа показали, что СЛИТ, так же как подкожная иммунотерапия, высоко эффективна у пациентов с сезонным аллергическим ринитом при отсутствии однозначных доказательств их эффективности при круглогодичном рините. В то же время, неоднозначность интерпретации выводов исследования могла быть связана с различными ограничениями, включающими неоднородность группы пациентов с круглогодичными симптомами аллергии, географическую вариацию представленности присутствия аллергенов в окружающей среде, различие научных стандартов более ранних и современнымх исследований, что могло заметно повлиять на результаты сравнения. Вопросы эффективности и сопоставимости результатов рассмотрены ниже в соответствующем разделе, где приведены данные о стойком эффекте влияния СЛИТ на симптомы ринита, вызванного клещами пыли и пыльцы растений [52].