Виталий Донцов – Карманный справочник врача. Основы геронтологии (страница 7)

Повреждение клеток может происходить как из-за внешних влияний, так и из-за внутренних метаболитов, которые нестабильны и реактивны, и, следовательно, склонны вызывать различные неферментативные повреждения. Накопление самопроизвольно полимеризующихся веществ и случайные модификации в длительно существующих структурах рассматриваются как достаточная причина процесса старения во многих теориях.

Среди теорий, которые пытаются объяснить старение с эволюционной точки зрения, центральными являются две: антагонистическая теория плейотропии (Williams, 1957) и теория одноразовой сомы (Kirkwood, 1977). Эти стохастические теории основаны на теории накопления мутаций, согласно которой экспрессия вредных мутаций опасна в основном после определенного возраста (Medawar, 1952). Медавар предположил, что сила естественного отбора в дикой природе падает с увеличением хронологического возраста. В результате естественный отбор теряет эволюционную способность устранять такую индивидуально неблагоприятную черту, как старение. Однако экологические наблюдения показывают, что, с одной стороны, до старости в естественных условиях практически не доживает никто в популяции; с другой стороны, с возрастом вероятность смерти даже снижается ввиду накопления практических навыков выживания или просто ввиду увеличения массы (например, у крокодилов и аллигаторов гибель в первые годы жизни несравнимо выше, чем у взрослых).

Развивая идею Медавара, что эволюционный эффект старения невелик, Уильямс выдвинул эволюционное объяснение происхождения этого процесса в виде гипотезы антагонистической плейотропии старения (Williams, 1957). Плейотропия означает, что один ген может контролировать более одного признака. Теория утверждает, что плейотропные аллели, которые хороши для молодого организма и поэтому могут распространяться по популяциям, могут быть плохими для старых организмов, инициируя их старение. Теория антагонистической плейотропии не объясняет, однако, почему симптомы старения очень похожи у разных видов, имеющих как очень разную продолжительность жизни, так и разную физиологию.

Теория одноразовой сомы Кирквуда утверждает, что взрослый организм снижает соматические процессы, направляя ресурсы в увеличение репродуктивных усилий. Длительность жизни эволюционно регулируется через равновесие между функциями восстановления и скоростью накопления повреждений (Kirkwood, 1977, 2016). Как и другие теории метаболического компромисса, теория Кирквуда предсказывает обратную корреляцию между плодовитостью и продолжительностью жизни. Но такой связи не наблюдалось ни у человека, ни у многих животных.

По мнению Хейфлика, стохастические события определяют старение как живой, так и неживой материи благодаря второму закону термодинамики (Hayflick, 2016). Однако прямое применение этого принципа игнорирует саму сущность жизни – процессы самовосстановления, что при полноценности их позволяет некоторым видам не подвергаться старению (всем известный пример гидры: ее смертность не зависит от возраста).

Теории запрограммированного старения

Успехи биологии развития, достигнутые на рубеже XIX и XX веков, несомненно, оказали влияние на исследователей старения: поскольку организм развивается по программе, казалось рациональным предположить, что и старение тоже должно иметь программу.

Уоллес, один из первооткрывателей эволюции путем естественного отбора, предположил, что старение запрограммировано; он выдвинул предположение, что долголетие, превышающее возраст потомства, невыгодно для вида: «Родители, произведя достаточное количество потомков, становятся помехой для этих потомков, конкурируя с ними за пищу. Естественный отбор выбраковывает родителей и во многих случаях дает преимущества тем расам, представители которых умирают почти сразу же после того, как произвели потомство».

Майнот искал причину старения в прекращении роста и дифференциации. Вейсман предположил, что такая программа может иметь эволюционную цель: высвободить ресурсы для потомства, несущего новые полезные черты (Weismann, 1882), а также предложил цитологическую причину, которая ограничила бы продолжительность жизни: существование пределов деления клеток. В настоящее время это предположение известно как предел Хейфлика, который связан с укорочением теломер. Следует отметить, что мыши, получавшие теломеразу, как в 1 год, так и в 2-летнем возрасте имели увеличение продолжительности жизни на 24 и 13 % соответственно; этого, однако, мало для объяснения всего процесса старения.

В теории феноптоза, которая развивает теории Вейсмана, Скулачев предполагал, что биологической причиной старения и смерти является запуск программы саморазрушения организма (феноптоза). Это, как и все теории старения, требует существования таймера – «часов возраста». Интересно, что стохастические события (например, действие активных форм кислорода, гибель митохондрий, прогрессирующее гликирование) были предложены в качестве механизма функционирования таймера, контролирующего запрограммированное старение. Кольтовер предложил свободнорадикальный редокс-таймер, который контролирует продолжительность жизни (Koltover, 2017).

В процессе старения существенную роль играют гормоны, которые важны для самого процесса развития организма. Хертог рассматривал старение как синдром множественной гормональной недостаточности, так как многие заболевания старения (в том числе и сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, остеопороз, деменция и пр.) аналогичны последствиям дефицита гормонов, а большинство признаков старения (формирование избытка свободных радикалов, гликирование, сшивающие белки, накопление «отходов» метаболизма, иммунодефицит и т. д.) могут быть вызваны недостатками многих гормонов (Hertoghe, 2005).

В элевационной теории Дильмана (Dilman, 1971; 1992) старение рассматривается как продолжение программы развития. Дильман постулировал, что старение основано на постепенном повышении гипоталамического порога вследствие снижения чувствительности гипоталамуса к тормозящим сигналам обратной связи со стороны периферических гормонов. Постепенное снижение такой чувствительности гипоталамуса необходимо для развития, и тот же процесс затем приводит к гиперфункции гипоталамуса, провоцируя как старение, так и болезни старости, в том числе климакс и сопровождающие его расстройства.

Согласно М. Благосклонному, старение не программируется, а является продолжением программы развития, которая сохраняется в дальнейшем и становится гиперфункциональной и бесцельной псевдопрограммой (Благосклонный, 2013). Снижение сигнала со стороны mTOR продлевает продолжительность жизни грызунов и снижает начало старения, но не меняет форму кривой смертности. Важно, что стабильность формы кривых выживания лучше интерпретируется как проявление программы, а не как результат стохастических событий.

Иммунная система часто рассматривается как часть нейроэндокринноиммунной оси. Согласно теории воспаления, дисбаланс между про- и противовоспалительными путями в иммунной системе является движущей силой ряда возрастных заболеваний (Fulop et al., 2018). Поскольку дисбаланс имеет черты системного процесса, теорию можно отнести к теориям программируемого старения.

В теломеразной теории клеточного старения (Оловников, 1971) впервые была сформулирована проблема недостаточной репликации конца ДНК, или маргинотомии; было предсказано укорочение теломер при репликации клеток и интерпретация предела удвоения клеток, или предела Хейфлика; показано, что зародышевые и раковые клетки экспрессируют специальную форму ДНК-полимеразы, компенсирующую укорочение теломер; также кольцевая форма бактериального генома объяснена как способ защиты генома от недорепликации конца ДНК. Теория затем была подтверждена, за что три американских ученых получили Нобелевскую премию.

К этому классу теорий относится и демографическая теория старения, целью которой является объяснение происхождения старения в эволюции как запрограммированного процесса демографического гомеостаза (Mitteldorf, 2016) для того, чтобы нивелировать смертность, избегая перенаселения и, следовательно, вымирания. Демографическая теория старения утверждает, что старение – это групповая адаптация.

Все теории старения плохо объясняют огромные различия в продолжительности жизни различных видов, даже близкородственных.

Огромные различия в продолжительности жизни характерны для различных видов морских ежей (от 4 лет до более чем 100 лет); кроме того, они имеют долгоживущие клетки и низкий уровень клеточного деления. Исходя из сходства их метаболизма, такие различия в продолжительности жизни трудно объяснить в рамках стохастического старения.

У млекопитающих продолжительность жизни также отличается более чем в 100 раз. Многие птицы с их повышенной скоростью метаболизма живут дольше, чем млекопитающие аналогичного размера. Все эти факты вряд ли совместимы с предполагаемой ключевой ролью побочных продуктов метаболизма в происхождении старения.

Что касается причин появления стареющих клеток в организме, то рассматриваются 3 программы старения клеток: реплицирующее, стресс-индуцированное и программируемое в процессе развития старение. Является ли появление стареющих клеток только результатом событий внутри них самих? Или они тоже могут появиться как вторичная реакция на запрограммированные воздействия стареющего организма?