Светлана Резникова – Физиотерапия воспалительных процессов: дифференцированный подход к лечению по фазам воспаления (страница 3)

При альтерации наблюдается активация транскрипционных факторов, прежде всего NF-kB. Этот белок в нормальных условиях находится в цитоплазме в связанном с ингибитором состоянии. Под действием медиаторов воспаления происходит фосфорилирование ингибитора, его деградация и транслокация NF-kB в ядро, где он связывается с промоторами генов провоспалительных цитокинов.

Одновременно запускается программа апоптоза через активацию каспазного каскада. Каспаза-8 (внешний путь) и каспаза-9 (внутренний митохондриальный путь) активируют каспазу-3, которая расщепляет клеточные белки, приводит к фрагментации ДНК и формированию апоптотических телец.

7. Нарушения микроциркуляции и реологических свойств крови

В зоне альтерации происходят значительные изменения кровотока. Первоначальный кратковременный спазм артериол сменяется артериальной гиперемией – расширением артериол и прекапиллярных сфинктеров под действием вазодилататоров. Увеличивается линейная и объемная скорость кровотока, повышается гидростатическое давление в капиллярах.

По мере нарастания альтерации развиваются нарушения реологических свойств крови. Активация системы гемостаза приводит к агрегации тромбоцитов, образованию микротромбов. Повышение проницаемости сосудов вызывает выход плазмы в ткани, сгущение крови, увеличение ее вязкости. Это ведет к замедлению кровотока, феномену "краевого стояния" лейкоцитов и, в конечном итоге, к стазу – полной остановке кровотока в отдельных капиллярах.

8. Изменения межклеточного вещества

В соединительной ткани при альтерации происходит деполимеризация гликозаминогликанов основного вещества. Гиалуроновая кислота расщепляется гиалуронидазой, что увеличивает пористость межклеточного матрикса. Коллагеновые и эластические волокна подвергаются ферментативному расщеплению коллагеназами и эластазами, выделяемыми нейтрофилами.

Базальные мембраны также претерпевают изменения – происходит их фрагментация под действием металлопротеиназ. Это облегчает миграцию лейкоцитов из сосудов в ткань, но одновременно нарушает барьерную функцию базальных мембран.

9. Нейрогенные влияния в очаге альтерации

Важным компонентом альтерации является нейрогенное воспаление. Из окончаний афферентных нервных волокон выделяются нейропептиды – субстанция P, нейрокинин A, кальцитонин-ген-родственный пептид. Эти вещества вызывают вазодилатацию, увеличивают проницаемость сосудов, способствуют дегрануляции тучных клеток, формируя таким образом порочный круг воспаления.

Одновременно происходит активация симпато-адреналовой системы. Катехоламины модулируют воспалительную реакцию – первоначально усиливая, а затем ограничивая ее. Холинергические влияния через никотиновые рецепторы оказывают преимущественно противовоспалительное действие.

10. Системные проявления альтерации

Локальные изменения в очаге альтерации неизбежно приводят к системным эффектам. Провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, TNF-α) действуют на центр терморегуляции в гипоталамусе, вызывая лихорадку. Стимуляция гепатоцитов этими же цитокинами приводит к синтезу белков острой фазы – C-реактивного белка, фибриногена, сывороточного амилоида A.

В костном мозге ускоряется лейкопоэз, что проявляется лейкоцитозом в периферической крови. Изменяется белковый спектр крови – развивается диспротеинемия с увеличением фракции глобулинов. Активация системы комплемента и коагуляции создает предпосылки для развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Все эти изменения, несмотря на их кажущуюся разрушительность, являются эволюционно сформированными защитными механизмами, направленными на ограничение очага повреждения, уничтожение патогенного агента и создание условий для последующей репарации.

Итоги и значение фазы альтерации

1. Пусковая роль:

Первичная альтерация является триггером, а вторичная – механизмом запуска всей последующей воспалительной реакции.

2. Двойственность эффекта:

Медиаторы, обеспечивающие защиту (хемотаксис, фагоцитоз, киллинг бактерий), одновременно являются главными факторами, вызывающими вторичное повреждение тканей организма-хозяина. Воспаление всегда является "управляемой катастрофой".

3. Клинические корреляты:

Боль (брадикинин, простагландины), отек (гистамин, брадикинин, лейкотриены), краснота и жар (простагландины, гистамин) – все эти симптомы напрямую связаны с действием медиаторов в фазе альтерации.

4. Мишени для терапии:

Многие противовоспалительные препараты направлены именно на подавление фазы альтерации:

НПВС (ибупрофен, кеторолак) ингибируют циклооксигеназу (ЦОГ) и снижают синтез простагландинов (уменьшая боль, жар и отек).

Глюкокортикостероиды (преднизолон) подавляют экспрессию генов многих провоспалительных цитокинов и ингибируют фосфолипазу A2, блокируя тем самым синтез всех эйкозаноидов.

Таким образом, фаза альтерации – это сложный, многоуровневый процесс, начинающийся с прямого повреждения и продолжающийся каскадом гуморальных и клеточных реакций, которые формируют всю последующую картину воспаления.

Фаза экссудации при воспалении

Сущность и значение фазы экссудации

Фаза экссудации – это центральное, наиболее ярко выраженное звено воспалительного процесса, следующее непосредственно за фазой альтерации. Если альтерация – это "сигнал тревоги", то экссудация – это "массовая переброска сил и средств" к очагу повреждения. Данная фаза характеризуется комплексом сосудистых реакций, главным итогом которых является выход жидкой части крови и клеточных элементов из микроциркуляторного русла в ткань. Именно в этой фазе формируются классические внешние признаки воспаления: отек (tumor), краснота (rubor), жар (calor) и боль (dolor), к которым добавляется нарушение функции (functio laesa).

1. Последовательность сосудистых реакций

Фаза экссудации представляет собой сложный каскад сосудистых реакций, развивающихся в строго определенной последовательности. Начальным звеном является кратковременный рефлекторный спазм артериол, длящийся от нескольких секунд до минут. Этот механизм реализуется через активацию симпато-адреналовой системы и направлен на ограничение первоначальной кровопотери.

Вслед за этим развивается артериальная гиперемия – стойкое расширение артериол и прекапиллярных сфинктеров. Этот процесс регулируется комплексом вазодилататоров: гистамин через H₁-рецепторы стимулирует выработку оксида азота, брадикинин активирует B₂-рецепторы эндотелия, а простагландины PgE₂ и PgI₂ действуют через IP-рецепторы. Гемодинамические изменения включают увеличение просвета артериол на 40-60%, рост линейной скорости кровотока и повышение гидростатического давления в капиллярах до 40-50 мм рт.ст.

Завершающей стадией является венулярная гиперемия с последующим стазом. Замедление кровотока обусловлено комбинацией факторов: повышением проницаемости сосудистой стенки, сгущением крови вследствие выхода плазмы, агрегацией форменных элементов и активацией вазоконстрикторов (эндотелин-1, тромбоксан A₂).

2. Молекулярные механизмы регуляции проницаемости

Повышение сосудистой проницаемости происходит преимущественно на уровне посткапиллярных венул и реализуется через несколько молекулярных механизмов. Сократительный механизм опосредован действием гистамина и брадикинина, которые через соответствующие рецепторы увеличивают внутриклеточную концентрацию кальция, запуская каскад фосфорилирования киназы легких цепей миозина. Это приводит к сокращению актомиозиновых комплексов эндотелиальных клеток и образованию межклеточных щелей шириной 0,5-1,0 мкм.

Цитокин-индуцированный механизм развивается медленнее, но отличается большей продолжительностью. Фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкин-1 (IL-1) связываются с рецепторами на эндотелиальных клетках, активируя транскрипционный фактор NF-κB. Это приводит к усиленной экспрессии молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1), реорганизации актинового цитоскелета и активации матриксных металлопротеиназ.

При тяжелых повреждениях наблюдается прямое повреждение эндотелия с некрозом клеток, деградацией базальной мембраны и образованием обширных дефектов сосудистой стенки.

3. Биохимия формирования экссудата

Экссудат представляет собой сложную биологическую жидкость, отличающуюся от транссудата высоким содержанием белка (более 3%) и наличием форменных элементов крови. Его белковый состав включает фибриноген (2-4 г/л), иммуноглобулины различных классов, компоненты комплемента и протеолитические ферменты. Особое значение имеет фибриноген, который при контакте с тканевым тромбопластином полимеризуется в фибрин, образуя плотную сетчатую структуру в очаге воспаления.

В очаге воспаления развиваются значительные изменения кислотно-основного состояния: pH снижается до 6,8-7,1 вследствие накопления лактата (5-8 ммоль/л) и других кислых метаболитов. Одновременно наблюдается повышение осмолярности до 320-340 мосм/л за счет выхода ионов калия из поврежденных клеток и концентрации белков в экссудате.

4. Клеточная динамика и миграция лейкоцитов

Процесс эмиграции лейкоцитов представляет собой строго регулируемый каскад последовательных событий. Краевое стояние и перекатывание лейкоцитов по поверхности эндотелия обусловлено взаимодействием селектинов: P-селектин (CD62P) быстро транслоцируется на клеточную мембрану, E-селектин (CD62E) синтезируется снова в течение 1-2 часов, а L-селектин (CD62L) конститутивно экспрессирован на лейкоцитах.