Станислав Полторак – Психофармакотерапия и психотерапия пограничных психических расстройств (страница 8)
Помимо процессов, связанных с ГАМК-ергической медиацией, в патогенезе тревожных нарушений важную роль отводят активности моноаминергических систем: катехоламинам и серотонину (Вейн А. М., Голубев В. Л., 1994; Воробьева О. В., Петрова Е. П., Дюкова Г. М., Данилов А. Б., 1995; Палазидоу Е., 2000; Мосолов С. Н., Калинин В. В., 2002). Их участие в развитии тревожных состояний не вызывает сомнений не только в связи с известными экспериментальными разработками, но также и потому, что некоторые препараты с успехом применяются в клинической практике при определенных тревожных расстройствах. В отличие от этих средств практически только исторический интерес представляют анксиолитики, влияющие на холинергическую и гистаминергическую передачу. Однако потенциально эти фармакологические группы могут рассматриваться как основа для создания новых противотревожных препаратов.
Крайне важным при выборе терапевтической стратегии является понимание основных патогенетических звеньев, участвующих в формировании тревожного расстройства. Если нормальная тревожная реакция, играя защитную, охранительную роль, может встречаться в структуре любой патологии, не требуя фармакологической коррекции или нуждаясь в ней минимально, то патологическая тревога всегда требует применения анксиолитических средств. Производные бензодиазепина и другие препараты, усиливающие действие медиатора торможения ГАМК (алкоголь, барбитураты и т. п.), снижая специфическое и неспецифическое возбуждение, способны оказывать анксиолитическое действие. Однако, нужно подчеркнуть, что для проведения адекватной терапии производными бензодиазепина следует подбирать адекватные дозы препаратов. Хорошо известно, что в «малых» дозах препараты могут оказывать растормаживающее действие, проявляющееся повышением психомоторной активности. Известно, что начальное лечение имипрамином, ингибиторами МАО, а также блокаторами обратного захвата серотонина панических атак в первый момент сопровождается общим повышением тревоги, проявляется активирующее действие и может быть даже провокация панических приступов. Антипанический эффект антидепрессантов развивается через 2–3 недели от начала приема этих препаратов и, хотя является достаточно устойчивым, не позволяет им быть препаратами первого выбора (Мосолов С. Н., 1995).
Собственно, столь оригинальный спектр анксиолитической активности обусловлен тем, что эти препараты в большей степени эффективно способны оказывать терапевтическое действие при длительно текущих, хронических тревожных расстройствах, влекущих за собой нейрохимическую перестройку ЦНС по тревожному типу (Нуллер Ю. Л., 2002).
Предполагают (Вовин Р. Я., 1989; Мосолов С. Н., 1998; Нуллер Ю. Л., 2002), что длительное тревожное возбуждение приводит к выбросу серотонина и образованию патологической обратной связи, формирующейся в результате компенсаторного снижения числа пресинаптических 5 НТ1a-рецепторов. Последнее приводит к еще большему увеличению разрядов серотониновыми нейронами и дополнительному выбросу серотонина. Поэтому серотонинопозитивные средства (ИМАО, ингибиторы обратного захвата и др.), вызывая еще большую стимуляцию нейронов, способны провоцировать обострение тревоги, но в дальнейшем столь мощная стимуляция приводит к десенситизации этих рецепторов с потерей их чувствительности к передатчику. Постсинаптические 5 НТ1a-рецепторы, не подвергаясь десенситизации, запирают пресинаптическое окончание по механизму отрицательной обратной связи. Нормализуется импульсная активность нейрона и высвобождение серотонина. Вторично повышается число сниженных пресинаптических рецепторов, лежащее в основе «анксиогенного нейрохимического статуса». Однако следует понимать, что подобные препараты могут быть малоактивны или совсем неактивны, если имеются ферментативные нарушения на уровне синтеза и деградации серотонина, а также патологии белков – транспортеров серотонина (Berger P., Amering M., Dantendorfer K., 1991; Мосолов С. Н., 1995, 1998, 2002).
Таким образом, в настоящее время в качестве основных анксиолитических средств применяются производные бензодиазепина, средства, модулирующие катехоламинергические и серотонинергические процессы.
При редком возникновении опасных для жизни побочных эффектов и осложнений почти обязательно развитие таких субъективно неприятных и объективно мешающих полноценному бытию побочных действий транквилизаторов-анксиолитиков, как вялость, дневная сонливость, замедление психических и моторных реакций. Последнее особенно актуально при амбулаторном применении транквилизаторов у работающих больных. Тем не менее, транквилизаторы могут использоваться в виде коротких курсов, в том числе повторных, практически при всех клинических формах неврозов. Наиболее употребительны из транквилизаторов-анксиолитиков такие представители этой группы, как алпразолам и клоназепам. (Вейн А. М., Голубев В. Л., Колосова О. А., 1994; Воробьева О. В., Петрова Е. П., Дюкова Г. М., Данилов А. Б., 1995; Greenblatt D. J., von Moltke L. L., Harmatz J. S., 1995).
Перспективные разработки новых анксиолитических препаратов связаны с созданием неполных агонистов бензодиазепиновых рецепторов, способных воспроизводить не все эффекты стандартных агонистов, а только те, с действием которых связывают развитие противотревожного действия. Предполагается, что подобные средства не будут вызывать таких побочных эффектов, как снижение когнитивных способностей, памяти, обучения, формирования зависимости (Otto M. W., Smits J. A. J., 2006).
Перспективен поиск новых препаратов, обладающих минимальным количеством побочных эффектов, среди веществ, влияющих на активность серотонинергических процессов. Скрининг проводится среди агонистов/антагонистов серотониновых рецепторов и препаратов, оказывающих неоднозначное действие (неполные агонисты 5 НТ1a- и антагонисты 5 НТ2-рецепторов) на медиаторную передачу.
В течение последнего десятилетия интерес к антидепрессивным препаратам поддерживался постоянной целенаправленной, продуманной разработкой новых препаратов этого класса. На сегодняшний день в мире применяется около ста препаратов с тимоаналептической активностью, большинство из них зарегистрировано и у нас в стране. Широкий спектр антидепрессантов предоставляет огромные возможности для практических врачей, но одновременно усложняет поставленную перед ними задачу. Преимуществом является возможность выбора препарата, более точно соответствующего состоянию больного, а сложность заключается в необходимости оценки большего количества информации при назначении конкретного препарата.
Поскольку терапевтический эффект антидепрессантов связывают с их способностью блокировать обратный захват норадреналина и серотонина, был проведен поиск потенциальных антидепрессантов среди химических соединений, обладающих свойством блокирования обратного захвата нейротрансмиттеров. Это позволило разработать новые препараты, которые могут избирательно блокировать захват норадреналина, или серотонина, или обоих медиаторов одновременно.
Вторая половина XX века в психиатрии прошла под знаменем интенсивного изучения и внедрения в практику современных психотропных средств, важное место среди которых занимает тимоаналептическая или антидепрессивная терапия. Антидепрессанты являются в настоящее время самым распространенным методом лечения различных расстройств депрессивного спектра, который включает в себя не только ядерные варианты эндогенной депрессии, но и ее стертые и атипичные формы, в том числе дистимическое расстройство, многочисленные маскированные и соматизированные депрессии, а также псевдодементные состояния позднего возраста, различные депрессивные и депрессивно-бредовые синдромы в рамках шизофрении и шизоаффективного психоза, периодические дипсомании у больных хроническим алкоголизмом, депрессии при токсикоманиях и т. д. Отсутствие отчетливого депрессивного аффекта при всех этих состояниях всегда вносило определенные сложности в их диагностику и терапию. Однако именно эффективность тимоаналептической терапии, использованной в качестве инструмента анализа психопатологической структуры, позволила отнести их к расстройствам аффективного спектра.
Помимо этого, в последние годы эффективность антидепрессантов была выявлена при ряде синдромов и заболеваний, аффективная природа которых сомнительна. К ним, например, относится ряд хронических психосоматических заболеваний (синдром раздражения толстого кишечника, пептическая язва, бронхиальная астма, нейродермиты и др.); обсессивно-компульсивное и паническое, тревожные расстройства, включая агорафобию и социальную фобию; посттравматическое стрессовое расстройство; соматоформные расстройства (соматизированное расстройство, ипохондрическое расстройство, болевые синдромы); нервная булимия; нарколепсия; энурез; разнообразные болевые синдромы; расстройство привычек и влечений (трихотиломания, клептомания, пиромания, патологическая склонность к азартным играм) и некоторые другие состояния. Особенно эффективными при тревожных расстройствах оказались препараты с выраженным серотонинергическим механизмом действия – кломипрамин и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, циталопрам и эсциталопрам. Причем некоторые препараты (например, кломипрамин и флувоксамин) в ряде стран применяются почти исключительно для лечения обсессивно-компульсивного расстройства, а такие антидепрессанты, как пароксетин и сертралин, зарегистрированы при большинстве тревожных расстройств. Механизм действия антидепрессантов при всех этих расстройствах остается недостаточно ясным, но во многих случаях он, по-видимому, связан с поливалентностью биологического действия самих препаратов и их собственным антифобическим и антиноциптивным эффектом.