Сиддхартха Мукерджи – Царь всех болезней. Биография рака (страница 85)

Более того, перед этим вопросом пасовало даже биологическое воображение. Бовери совершил головокружительный скачок от морских ежей к карциномам, а Морган – от гороха к плодовым мушкам отчасти потому, что и сама биология непринужденно скакала от организма к организму, повсюду обнаруживая все те же принципиальные клеточные схемы, заложенные в структуру всего живого. Перенести логику этих схем на человеческие болезни оказалось гораздо сложнее. Морган собрал в Колумбийском университете огромную коллекцию уродливых дрозофил, но ни одно из их уродств даже отдаленно не напоминало реальные человеческие патологии. Мысль о том, что врач-онколог позовет “приятеля-генетика” проконсультироваться по вопросам патофизиологии рака, казалась смехотворной.

В 1970-х онкологи вернутся к языку генов и мутаций, но для этого возвращения и выяснения “единой причины” рака им придется еще полвека окольными путями пробираться сквозь дебри новой биологии.

Вирусы под фонарями

Неопознанные летающие объекты, снежный человек, лох-несское чудовище и вирусы рака у людей.

Биохимик Артур Корнберг однажды пошутил, что современная биология в ранние свои дни напоминала бедолагу, который ищет потерянные ключи под фонарем, объясняя прохожему, что на самом деле забыл их дома, но ищет “там, где светлее”[822].

На заре современной биологии эксперименты на живых организмах были трудновыполнимы, а результаты – малопредсказуемы, что приводило к жестким ограничениям в выборе экспериментальной модели. Ученые упражнялись с самыми простыми организмами – плодовыми мушками, морскими ежами, бактериями, плесенью – в общем, “там, где светлее”.

В онкологии роль такого светового пятна играл вирус саркомы Рауса. По сути, это был редкий вирус, порождающий редкую опухоль у кур [823], однако он оставался самым надежным способом вызвать рак. Онкологи знали, что облучение, сажа, табачный дым и асбест – гораздо более распространенные факторы онкологического риска у людей. Слышали они и о странной бразильской семье, у которой ретинобластому вроде бы кодировали гены. Однако вирус Рауса отличался уникальной способностью манипулировать раком в условиях эксперимента, а потому красовался на сцене в лучах всеобщего внимания.

Концентрации исследовательских усилий именно на ВСР способствовала и сила личности самого Пейтона Рауса. Упорный, убедительный и несгибаемый Раус проникся к своему вирусу почти родительской привязанностью и не желал рассматривать никакую другую теорию происхождения рака. Он признавал установленную эпидемиологами связь между экзогенными канцерогенами и раком (опубликованные в 1950 году исследования Долла и Хилла показали отчетливую ассоциацию курения с повышением частоты рака легких), однако эта находка не предлагала никакого механистического объяснения канцерогенеза. По мнению Рауса, ответ могли дать только вирусы.

Таким образом, к началу 1950-х онкологи разделились на три враждующих стана. Вирусологи под предводительством Пейтона Рауса утверждали, что рак вызывают вирусы, хотя у людей ни одного такого агента еще найдено не было. Эпидемиологи, в частности Долл и Хилл, уверенно относили рак на счет внешних химических факторов, хотя не могли предложить никакого объяснения механизмов для своей теории и результатов. Последователи Теодора Бовери занимали совсем уж периферическую позицию: у них были лишь слабые, косвенные доказательства того, что рак могут вызывать собственные гены клетки, но не было ни мощных популяционных данных эпидемиологов, ни уникальных экспериментальных находок вирусологов. Великая наука рождается из великих противоречий, а в биологии рака их было предостаточно. Рак вызывают инфекционные агенты? Или химические факторы среды? Или свои же гены? Как так вышло, что три группы исследователей, изучая одного и того же слона, пришли к столь разным выводам о его базовом устройстве?

В 1951 году молодой вирусолог Говард Темин, защитив диссертацию, приехал в Калифорнийский технологический институт в Пасадене (Калтех) изучать генетику дрозофил. Непоседливый, наделенный богатым воображением, Темин скоро почувствовал, что мухи ему надоели, и переключился на изучение вируса саркомы Рауса в лаборатории Ренато Дульбекко. Вежливый аристократ-калабриец с изысканными манерами управлял своей вотчиной в отстраненной и слегка патрицианской манере. Темин идеально вписывался в эту атмосферу: если Дульбекко хотел дистанции, то Темин – независимости. Темин и группа молодых исследователей (среди которых был и Джон Кэрнс, будущий автор статьи в Scientific American о Войне с раком) в складчину сняли дом в Пасадене, где в свободное время Говард стряпал необычные блюда на всю команду и до поздней ночи рассуждал о загадках биологии.

В лаборатории он тоже решил состряпать необычный эксперимент[824], наверняка обреченный на неудачу. До конца 1950-х ВСР демонстрировал способность вызывать рак исключительно у кур. Темин же в сотрудничестве с Гарри Рубином хотел изучить, как именно вирус преобразует нормальные клетки в раковые. Для этого им требовалась простая система, без живых кур и реальных опухолей – аналогичная бактериям в чашке Петри. И Темин задумал создать рак в чашке Петри. В 1958-м, на седьмой год работы в лаборатории Дульбекко, ему это удалось. Он добавил ВСР в слой растущих на чашке Петри нормальных клеток. Инфекция вызвала их неконтролируемое деление, и в результате образовалось множество бесформенных очагов из нескольких сотен клеток каждый. Темин предположил, что именно такие скопления и представляют собой рак в чистом, элементарном виде: бесконтрольно и безостановочно размножающиеся клетки – вечный патологический митоз. Только необузданная сила воображения молодого ученого позволила увидеть в тех крохотных конгломератах клеток квинтэссенцию системного заболевания, убивающего людей. Но Темин был убежден, что сама клетка и ее взаимодействие с вирусом предоставляют все биологические компоненты, необходимые для запуска злокачественной трансформации.

“Рак в чашке Петри” позволил Темину проводить эксперименты, которые практически невозможно выполнить на животных. Один из первых таких опытов, поставленный в 1959 году, дал неожиданный результат. Обычно вирусы заражают клетки, образуют там новые вирусные частицы и заражают все новые и новые клетки, при этом напрямую не влияя на их генетическую составляющую, ДНК. Например, вирус гриппа заражает клетки легких и производит в них новые вирусные поколения, однако не оставляет постоянных следов в наших генах: вирусы уходят – ДНК остается прежней. ВСР же вел себя совершенно иначе. Заражая клетку, он физически внедрялся в ее ДНК, а значит, менял генетический состав клетки, ее геном. “Вирус становится как бы частью клеточного генома что в структурном, что в функциональном смысле”, – писал Темин[825].

ДНК-копия генов вируса, встраивающаяся в гены клетки-хозяина, не только заинтриговала Темина и Дульбекко, но и подняла важнейшую концептуальную проблему. Некоторые вирусы обходятся без ДНК и переносят свою генетическую информацию сразу в форме РНК, которая после заражения клетки напрямую транслируется в вирусные белки. Из работ других исследователей Темин знал, что ВСР относится как раз к таким РНК-вирусам. Однако если реализация генетической информации у него начинается сразу с РНК, то как его гены преобразуются в ДНК? Центральная догма молекулярной биологии воспрещала такой переход. Биологическая информация, гласила она, движется по улице с односторонним движением – от ДНК к РНК, а от РНК – к белку. Как же тогда, гадал Темин, РНК может совершать такое сальто-мортале и делать свою ДНК-копию – ехать под запрещающий знак в обратную сторону?

И Темин совершил этакий подвиг веры: если данные не соответствовали догме, значит, по его мнению, пересмотреть следовало догму, а не данные. Он предположил, что вирус саркомы Рауса наделен особым свойством, беспрецедентным для биологических объектов, – способностью преобразовывать РНК в ДНК. Если обычное переписывание ДНК в РНК называется транскрипцией, то вирус (или пораженная им клетка) должен был заниматься обратной транскрипцией. “Темин заподозрил суть, но доказательства у него были настолько косвенными и хрупкими, что он вряд ли мог кого-то убедить, – вспоминал 25 лет спустя вирусолог Майкл Бишоп. – Эта гипотеза не принесла ему ничего, кроме огорчений и насмешек”[826].

Поначалу Темин и себя убедил с большим трудом. Он выдвинул смелое предположение, но ему требовалось экспериментальное доказательство. В 1960 году, твердо вознамерившись его найти, Темин перевез свою исследовательскую команду в лабораторию Макардла в штате Висконсин. По сравнению с Калтехом Висконсинский университет в Мэдисоне казался замороженной периферией, уголком, обособленным в интеллектуальном смысле не меньше, чем в физическом. Темина это вполне устраивало. Сам того не зная, он стоял на пороге молекулярной революции, однако мечтал о тишине и покое. Ежедневно прогуливаясь по заснеженным берегам озера, он обдумывал эксперименты для доказательства обратного потока информации.

Превращение РНК в ДНК – сама эта мысль заставляла содрогнуться: молекула, способная переписывать историю вспять, обращать неумолимо движущийся в одном направлении поток биологической информации. Чтобы доказать возможность этого процесса, Темину нужно было выделить в пробирке вирусный белок, который может проводить обратную транскрипцию – делать ДНК-копии по матрице молекул РНК. В 1960 году он принял на работу Сатоси Мицутани, молодого японского аспиранта, которому поручил выделить из зараженных вирусом клеток фермент обратной транскрипции.