Сиддхартха Мукерджи – Царь всех болезней. Биография рака (страница 84)

В середине 1940-х, через 30 лет после придания гену имени, его молекулярная природа начала проясняться. В функциональном отношении ген представлял собой единицу наследственности, переносящую биологический признак от одной клетки к другой или от поколения к поколению. Физически ген существовал в клетке в составе хромосом, а химически – состоял из ДНК.

Однако ген лишь переносил информацию. Функциональное, физическое и химическое понимание гена требовало и понимания механизмов: как именно генетическая информация реализуется в клетке? Что именно делают гены – и как?

В поисках ответа на эти вопросы Джордж Бидл, студент Томаса Моргана, перешел от плодовых мушек к еще более примитивному организму – красной хлебной плесени[815]. Работая в Стэнфордском университете совместно с биохимиком Эдвардом Тейтемом, Бидл открыл, что гены несут инструкции по построению белков – сложных многомерных молекул, главных рабочих лошадок клетки.

Белки, как обнаружили исследователи в 1940-х, выполняют основной объем клеточных функций. Многие из них относятся к категории ферментов – катализаторов, ускоряющих жизненно важные для клетки биохимические реакции; многие служат рецепторами для молекул, обеспечивающих перенос сигнала между клетками или внутри клетки; другие образуют каркасные элементы – например, молекулярный скелет, позволяющий клетке должным образом конфигурироваться в пространстве; ну а некоторые регулируют работу других белков, создавая в клетке множество крошечных регуляторных сетей, координирующих ее жизненный цикл.

Бидл и Тейтем обнаружили, что ген “работает”, предоставляя схему для построения белка[816]. Белок – это реализованный ген, машина, построенная по заданному геном чертежу. Однако белки не строятся по генам напрямую. В конце 1950-х Жак Моно и Франсуа Жакоб в Париже, Сидней Бреннер и Мэттью Мезельсон в Калифорнийском технологическом институте и Фрэнсис Крик в Кембридже обнаружили, что для образования белка по генной инструкции необходим промежуточный этап – синтез молекулы под названием рибонуклеиновая кислота (РНК).

РНК – рабочая копия исходного, закодированного в ДНК-формате, чертежа; краткое сообщение, посылаемое геномом в “цех” (синтетический аппарат клетки) для исполнения. Именно через этого посредника ген транслируется в белок. Такую посредническую РНК, служащую матрицей для синтеза белка, называют матричной (мРНК), или информационной. Выходит, что генетическая информация передается от родительской клетки дочерним в результате серии обособленных, но скоординированных процессов. Входящие в состав хромосом гены удваиваются перед клеточным делением и передаются дочерним клеткам; ген в форме ДНК переписывается (транскрибируется) в мРНК-копию; эта мРНК переводится (транслируется) в цепочку аминокислот (белок); белок, конечный продукт реализации наследственной информации[817], выполняет положенные ему генной инструкцией функции.

Процесс передачи информации внутри клетки наглядно иллюстрирует пример, позаимствованный у Моргана. Красноглазость у мушек обусловлена геном, несущим информацию для синтеза красного пигментного белка. Каждый раз, когда клетка делится, создается копия этого гена; тот же самый ген, содержащийся в яйцеклетках мушки, переходит к ее потомкам. В клетках глаз у потомков такой красноглазой мушки этот ген “расшифровывается”, то есть переводится в форму мРНК, по которой затем синтезируется красный пигментный белок, и потомки тоже становятся красноглазыми. Любое нарушение в этом информационном потоке способно нарушить передачу признака красноглазости, что приведет к появлению мушек с бесцветными глазами.

Такой однонаправленный поток генетической информации – “ДНК —> РНК —> белок” – биологи посчитали универсальным для всех живых организмов – от бактерий до людей – ив середине 1950-х назвали центральной догмой молекулярной биологии[818].

Век изумительных биологических открытий – от обнаружения Менделем дискретных единиц наследственности в 1860-х до идентификации Жаком Моно РНК-копий генов в конце 1950-х – обнажил внутренние процессы жизнедеятельности нормальной клетки. Однако это почти не пролило света на жизнедеятельность клетки злокачественной и на причины ее возникновения – за исключением двух дразнящих моментов.

Первая зацепка появилась в ходе наблюдений за людьми. Врачи XIX века отмечали, что некоторые разновидности опухолей – например, рак молочной железы и яичников – тяготели к каким-то семьям, то есть чаще поражали представителей разных поколений одной и той же семьи. Само по себе это еще не доказывало наследственного характера болезни, ведь в семьях общими могут быть не только гены, но и привычки, вирусы, еда, химические воздействия, невротическое поведение – все те факторы, которые в разные времена считали причинами рака. Однако иногда семейная история бывала настолько яркой, что наследственный (а значит, генетический) фактор игнорировать попросту не удавалось. В 1872 году Илариу де Гувеа, бразильский офтальмолог из Рио-де-Жанейро, лечил мальчика с редкой разновидностью рака – ретинобластомой – удалением глаза. Мальчик выжил, вырос и женился на девушке, у которой в семье не помнили случаев рака. В их браке родилось несколько детей; у двух дочерей ретинобластома поразила оба глаза и оказалась смертельной. Де Гувеа описал этот случай как медицинскую загадку[819]. Он не владел языком генетики, но последующим поколениям ученых в этом случае наследственный фактор, “живущий” в генах и вызывающий рак, должен был бросаться в глаза. Однако столь яркие случаи встречались так редко, что гипотезу было трудно проверить экспериментально, и сообщение де Гувеа, в общем-то, проигнорировали.

В следующий раз ученые подобрались к причинам рака – и едва не нащупали центральный узел канцерогенеза – через несколько десятилетий после странной бразильской истории. В 1910-х Томас Морган заметил, что в его мушиных стаях время от времени появляются мутанты (так биологи часто называют особей, отличных от обычных). В огромной стае мух с нормальными крыльями он иногда находил “уродца” с деформированными или изрезанными по краю крыльями. Морган установил, что эти отклонения обусловлены нарушениями (мутациями) в генах и передаются следующим поколениям мушек.

Но что вызывало эти мутации? В 1928 году Герман Мёллер, еще один ученик Моргана, обнаружил, что рентгеновское излучение многократно повышает частоту мутаций у дрозофил[820]. В опытах Моргана дрозофилы мутировали спонтанно, естественным путем. Как выяснилось позже, при удвоении – репликации – ДНК перед клеточным делением нередко происходят сбои и ошибки, ведущие к таким вот случайным изменениям в генах. Мёллер выяснил, что частоту подобных изменений можно увеличить. Бомбардируя дрозофил рентгеновскими лучами, он мог создавать сотни мутантов за несколько месяцев – больше, чем Морган с коллегами получил за все 20 лет разведения мушек.

Связующая нить между икс-лучами и мутациями едва не привела Моргана и Мёллера к важнейшему онкологическому прозрению. Уже было известно, что ионизирующее излучение вызывает рак – вспомним хотя бы лейкемию Марии Склодовской-Кюри и рак языка у “радиевых девушек”. И если оно же вызывает мутации генов, то не могут ли подобные генетические изменения служить той самой “единой причиной” рака?

Если бы Мёллер и Морган, студент и наставник, объединили свои внушительные научные таланты, они, вероятно, ответили бы на этот вопрос, выявив принципиальную связь между мутациями и злокачественностью. Но, к сожалению, бывшие соратники превратились в озлобленных соперников. Ставший на старости лет сварливым и косным, Морган в полной мере не признавал теорию мутагенеза Мёллера, считая ее скорее вторичным наблюдением. Мёллер же, в свою очередь, был крайне обидчив и параноидален: ему казалось, будто Морган украл его идеи и пожинает незаслуженную славу. В 1932 году, перевезя свою лабораторию в Техас, Мёллер отправился в ближайший лесок и выпил пачку снотворного, пытаясь покончить с собой. Он выжил, но тревожность и депрессия постоянно одолевали его, в последние годы губительно сказываясь на научной продуктивности.

Морган упорно не верил в важность результатов работы с мушками для понимания болезней людей. В 1933 году он получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за исследования генетики дрозофил, пролившие свет на роль хромосом в наследственности. (В 1946 году Нобелевскую премию независимо от своего учителя получил и Мёллер – за открытие мутагенного эффекта рентгеновского излучения.) Сам Морган писал о медицинской значимости своих работ весьма уничижительно: “На мой взгляд, важнейший вклад, внесенный генетикой в медицину, чисто интеллектуальный”. Он допускал, что когда-нибудь, в неопределенно далеком будущем, слияние генетики с медициной все же произойдет, и, “вероятно, тогда врач захочет позвать на консультацию своего приятеля-генетика”[821].

Онкологам 1940-х подобные консультации казались совсем уж неправдоподобными. Поиски внутренней, генетической причины рака после экспериментов Бовери зашли в тупик. В опухолевой ткани наблюдали патологические деления (митозы), но ни генетики, ни эмбриологи не могли ответить на ключевой вопрос: что так резко превращает митоз из идеально отрегулированной программы в полный хаос?