Сиддхартха Мукерджи – Царь всех болезней. Биография рака (страница 34)

“Ли обвинили в экспериментировании на людях, – рассказывал Фрайрайх. – Но что уж тут, мы все экспериментировали: Том [Фрай], Зуброд, да и остальные. Не экспериментировать означало следовать старым правилам, то есть полностью бездействовать. Ли не был готов сидеть сложа руки, наблюдать и ничего не делать. Вот его и уволили – за то, что он следовал своим убеждениям, за то, что действовал”[312].

Фрайрайх и Ли вместе проходили ординатуру в Чикаго. В НИО между ними, двумя отщепенцами, успела завязаться дружба. Услышав про увольнение Ли, Фрайрайх немедленно помчался к другу и попытался утешить его, однако это не помогло[313]. Через несколько месяцев Ли уехал в Нью-Йорк, снова найдя работу в Мемориальном онкологическом центре Слоана – Кеттеринга. В НИО он больше никогда не возвращался.

Но на этом история не закончилась. Как и предвидел Ли, после нескольких дополнительных доз метотрексата уровень отслеживаемого гормона все-таки упал до нуля. Пациентки закончили добавочные раунды химиотерапии. А через какое-то время начала вырисовываться четкая закономерность. У женщин, прекративших лечение раньше, неизбежно возникали рецидивы, зато у пациенток, получавших дополнительное лечение по протоколу Ли, рак не проявлялся даже спустя месяцы после отмены метотрексата.

Так Ли установил фундаментальный принцип онкологии: рак требует длительного систематического лечения даже после исчезновения всех его видимых проявлений. Уровень ХГЧ – гормона, выделяемого хориокарциномой, – ив самом деле оказался ее идеальным маркером. В последующие десятилетия испытания вновь и вновь подтверждали этот принцип. Однако в 1960-е онкология оказалась еще не готова принять его. Лишь через годы после опрометчивого увольнения Ли до правления НИО дошло, что пациентки, которых опальный врач лечил по удлиненному протоколу, забывали о раке навсегда. Стратегия, стоившая Чиуминю Ли работы, в итоге привела к первой безоговорочной победе химиотерапии над раком у взрослых.

Мыши и люди

Модель – это ложь, которая помогает увидеть правду.

Эксперименты Ли с хориокарциномой послужили для Фрая и Фрайрайха философским побуждением к действию. “Клинические исследования – дело безотлагательное”, – утверждал Фрайрайх [315]. Для больного лейкемией ребенка даже неделя промедления означала разницу между жизнью и смертью. Академическое занудство консорциума по лейкемии – настойчивое требование поступательно и систематически тестировать одно сочетание препаратов за другим – теперь так же поступательно и систематически выбешивало Фрайрайха. Одобряя испытания трехкомпонентных режимов, группа по лейкемии настаивала на необходимости проверить “все возможные сочетания трех препаратов, а потом перейти ко всем возможным сочетаниям четырех, с разными дозами и схемами применения для каждой комбинации”[316]. Фрайрайх решительно возражал: двигаясь с такой скоростью, можно и за десятки лет не обеспечить прорыва в лечении лейкозов. “Палаты были забиты умирающими детьми. Ребенок с тремя сотнями лейкоцитов в крови, привезенный в больницу вечером, не доживал до утра. <…> И я был тем, кого посылали потом общаться с родителями. Попробуйте объяснить Зубродову стратегию последовательных, систематических и объективных испытаний женщине, дочь которой только что впала в кому и умерла”, – вспоминал Фрайрайх[317].

Количество возможных комбинаций и доз увеличилось, когда в 1960-х в клиническом центре НИО появилось свежее противоопухолевое лекарство – винкристин. Новобранец был ядовитым растительным алкалоидом, который получали из мадагаскарского барвинка – стелющегося, похожего на сорняк многолетника с фиолетовыми цветами и стеблями в виде длинных перевитых плетей. (Слово “винкристин” происходит от первого латинского названия этого растения, Vinca rosea, а vinca означает “связывать”.) Винкристин обнаружила в 1958 году фармкомпания Eli Lilly в ходе собственной программы по поиску лекарственных средств[318]. Эта инициатива предполагала перемалывание тонн растительного сырья и проверку полученных экстрактов во всевозможных биологических экспериментах. Хотя изначально винкристин предназначался для лечения диабета, оказалось, что даже в малых дозах он убивает лейкозные клетки. Быстро делящиеся клетки, и лейкозные в том числе, вынуждены интенсивно выстраивать в своей цитоплазме специальный каркас из белковых структур, называемых микротрубочками. Этот динамичный каркас – веретено деления – обеспечивает расхождение хромосомных наборов по дочерним клеткам во время деления. Винкристин связывает белок микротрубочек, блокируя их сборку, а без веретена хромосомы не могут разойтись – кажется, в названии лекарства случайно оказался зашифрован этот механизм.

Когда в копилку лекарственных средств добавился еще и винкристин, борцы с лейкемией столкнулись с парадоксом избытка: как объединить в одну эффективную терапевтическую схему четыре независимо действующих вещества – метотрексат, преднизон, 6-МП и винкристин? И вообще, учитывая высокий потенциал токсичности каждого из них, можно ли найти сочетание, которое уничтожит лейкемию, но не ребенка?

Если всего два лекарства порождали десятки экспериментальных вариантов, то с четырьмя консорциум мог бы потратить на проведение всех необходимых испытаний даже не 50, а 150 лет. Пополнивший тогда кадры НИО Дэвид Натан вспоминал потом ступор, в который повергла всех лавина новых препаратов: “Фрай

и Фрайрайх просто брали и по-разному комбинировали любые доступные лекарства. <…> Число возможных сочетаний, доз и терапевтических схем для четырех или пяти препаратов стремилось к бесконечности. Исследователи могли бы трудиться годами, подбирая лучшие режимы”[319]. Последовательный, систематический и объективный подход Зуброда зашел в тупик. Реальность требовала совершенно противоположного – интуитивного прыжка наугад в бездну смертоносных препаратов.

Выход из тупика Фраю и Фрайрайху указал ученый из Алабамы, Говард Скиппер – педантичный и тихий исследователь, называвший себя “мышиным доктором”[320]. В НИО Скиппер был белой вороной. Если считать лейкемию модельным раком, то Скиппер занимался моделированием модельного рака – искусственно индуцировал и затем изучал лейкемию у мышей. Он использовал особую клеточную линию, L-1210 – способную расти на чашках Петри культуру клеток мышиного лимфоидного лейкоза. Введение лабораторным мышам этой культуры вызывало у них лейкоз (процесс назвали “приживлением” – за сходство с пересадкой нормальной ткани от одного животного к другому).

Скиппер привык видеть в раке не болезнь, а абстрактную математическую сущность. Подсаженные мышам клетки L-1210 делились безудержно, порой дважды в сутки – пугающая скорость даже для рака. Одиночная лейкозная клетка, подсаженная живой мыши, таким образом, воспроизводилась в безумной прогрессии: 1, 4, 16, 64, 256,1024, 4096,16 384, 65 536, 262 144,1 048 576… – и так до бесконечности. За 16–17 дней одна-единственная клетка могла дать два с лишним миллиарда потомков, что превышало общее число клеток крови у мыши.

Скиппер обнаружил, что химиотерапия способна останавливать такое агрессивное клеточное деление у мышей. Методично фиксируя картину жизни и смерти лейкозных клеток на фоне применения разных препаратов, Скиппер сделал два ключевых вывода[321].

Во-первых, химиотерапия убивала при каждом применении фиксированный процент злокачественных клеток вне зависимости от их общего числа в организме. Для каждого лекарства этот процент был величиной уникальной и принципиально важной. Другими словами, если взять мышь со 100 тысячами лейкозных клеток и применить вещество, убивающее за один раунд терапии 99 % этих клеток, то каждый новый раунд будет убивать по 99 % от их остатка, который с каждым разом будет все меньше и меньше: 100 ооо… юоо… ю… – и, наконец, после четвертого раунда сведется к нулю. Получается, уничтожение лейкемии проходило в несколько итераций. Этот повторный процесс напоминал схватку со сказочным чудовищем, которое разрубают пополам, потом рубят пополам каждую половину, а их еще пополам, и так далее…

Во-вторых, в сочетаниях лекарства работали синергично, усиливая действие друг друга. Поскольку разные средства задействовали разные механизмы развития лекарственной устойчивости и повреждали разные клеточные звенья канцерогенеза, их сочетание убивало больше злокачественных клеток и резко понижало шансы оставшихся обзавестись резистентностью. Потому два лекарства обычно оказывались лучше одного, а три – лучше двух. Быстрым чередованием нескольких препаратов за несколько повторных циклов химиотерапии Скипперу удавалось излечивать модельных грызунов от лейкоза.

Эти наблюдения Скиппера привели Фрая и Фрайрайха к закономерному, хотя и пугающему заключению. Если человеческая лейкемия похожа на мышиную модель Скиппера, то детей надо лечить только по многокомпонентным протоколам и несколькими курсами. “Максимально возможную, цикличную, интенсивную, упреждающую”[322] химиотерапию нужно было проводить с почти безжалостной, непреклонной настойчивостью, доза за дозой, доза за дозой, расширяя пределы переносимости. Останавливаться было непозволительно даже после того, как лейкозные клетки исчезали из крови и дети, казалось бы, вылечивались.