Сиддхартха Мукерджи – Ген. Очень личная история (страница 105)

Невзирая на затруднения, генетики начали систематическую охоту на такие гены, вооружившись комбинацией генетических методов. Анализ сцепления применяли, чтобы определить физическое положение подозреваемых генов на хромосомах; масштабный поиск ассоциаций – чтобы установить гены, идущие рука об руку с заболеванием; секвенирование нового поколения – чтобы идентифицировать гены и мутации. Анализ генома дает нам основания считать, что по крайней мере 108 генов[1126] (или, скорее, генетических областей) связаны с шизофренией – хотя «в лицо» мы знаем только нескольких подозреваемых[1127]. Примечательно, что ни один из генов не несет определяющего риска. Отличие от рака молочной железы здесь очевидно. Конечно, в развитии наследственного рака груди участвуют разные гены, но какие-то из них, вроде BRCA1, достаточно влиятельны, чтобы определять риск (хоть мы и не можем предсказать, когда возникнет опухоль у конкретной женщины с мутантным BRCA1, риск получить заболевание в течение ее жизни составит 70–80 %). У шизофрении, судя по всему, нет схожих по мощности движущих или прогностических факторов. «Это множество небольших, вполне обычных[1128] генетических эффектов, рассеянных по всему геному, – писал один исследователь. – Здесь задействовано множество разных биологических процессов».

Таким образом, семейная шизофрения (как и обычные свойства человека вроде интеллекта или темперамента) в высокой степени наследственна, но наследуется лишь с умеренной частотой. Другими словами, гены – носители наследственности – критически важны для развития недуга в будущем. При определенной комбинации аллелей риск заболеть шизофренией крайне велик: отсюда и поразительно высокая конкордантность у однояйцевых близнецов. С другой стороны, передача такой патологии между поколениями – процесс сложный. Из-за того, что родительские гены перемешиваются в каждом поколении, вероятность унаследовать тот самый набор генетических вариаций от отца или матери резко снижается. В некоторых семьях, должно быть, таких вариаций немного, но их эффект силен (это объясняет повторную, устойчивую в поколениях заболеваемость). В других семьях эффекты генов могут быть слабее и для их проявления может требоваться более интенсивное воздействие модификаторов и триггеров (это объясняет нечастое наследование). А в третьих семьях один-единственный ген случайно мутирует в сперматозоиде или яйцеклетке до зачатия, и при высокой пенетрантности мутаций мы наблюдаем случаи спорадической шизофрении[1129].

Каким должен быть генетический тест на шизофрению и что нужно для его разработки? Первым делом необходимо составить перечень всех задействованных генов – и это гигантский проект для человеческой геномики. Но даже такого перечня будет недостаточно. Генетические исследования ясно показывают, что некоторые мутации должны действовать совместно с другими мутациями, чтобы вызвать заболевание. Потому нам понадобится выявить комбинации генов, определяющие фактический риск.

На следующем этапе предстоит разобраться с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Важно понимать значение этих понятий в контексте исследований, основанных на секвенировании генов. Когда вы секвенируете геном ребенка с шизофренией (или с любым другим генетическим заболеванием) и сравниваете его с геномами здоровых сиблингов или родителей, вы задаете вопрос «Чем ребенок с диагностированной шизофренией генетически отличается от „нормальных“ детей?». При этом вы не задаете вопроса «Если у ребенка есть мутантный ген, то какова вероятность, что у него разовьется шизофрения или биполярное расстройство?».

Разница между этими вопросами критически важна. Генетика человека становится все более искусной в создании того, что можно описать как «обратный каталог» – зеркало заднего вида – генетических расстройств: зная, что у ребенка есть синдром, мы спрашиваем, какие гены мутировали. Но для того чтобы оценить пенетрантность и экспрессивность, мы должны составить и «прямой каталог»: если у ребенка есть мутантный ген, то какова вероятность, что у него разовьется синдром? Каждый ли ген в полной мере предсказывает риски? Может ли одна и та же генетическая вариация или комбинация порождать совершенно разные фенотипы – шизофрению у одного, биполярное расстройство у другого, относительно мягкую гипоманию у третьего? Необходимы ли каким-то сочетаниям вариаций другие мутации или триггеры, чтобы довести риск до крайности?

В этой диагностической задаче есть еще один, финальный кульбит, и для его иллюстрации позвольте мне рассказать историю. Одним вечером 1946 года, за несколько месяцев до своей смерти, Раджеш вернулся из колледжа с заковыристой задачкой, математической головоломкой. Младшие братья набросились на нее, передавая друг другу, словно арифметический футбольный мяч. Ими двигали братское соперничество, хрупкая подростковая гордость, упорство беженцев, страх потерпеть неудачу в городе, не прощающем ошибок. Я живо представляю себе, как эта троица – 21 год, 16 и 13 – разбрелась по трем углам тесной комнатушки, как каждый прокручивал в голове фантастические решения, атаковал проблему со своей особенной стратегией. Мой отец – хмурый, целеустремленный, упрямый, методичный, но не испытывающий вдохновения. Джагу – незаурядный, уклончивый, креативный, но лишенный самодисциплины. Раджеш – основательный, вдохновенный, дисциплинированный, частенько заносчивый.

Наступила ночь, а головоломка все не поддавалась. Около 11 вечера братья начали друг за другом погружаться в сон. Только Раджеш не спал всю ночь. Он блуждал по комнате, набрасывая возможные варианты решения. К рассвету задачка наконец капитулировала. Утром Раджеш изложил решение на четырех листах бумаги и оставил их у ног одного из своих братьев.

Это та часть истории, которая запечатлена в мифах и легендах моей семьи. О том, что было дальше, известно не столь отчетливо. Годы спустя отец рассказывал мне об ужасной неделе, последовавшей за этим эпизодом. Первая бессонная ночь Раджеша сменилась второй, а затем и третьей. Эти ночные бдения спровоцировали у него вспышку острейшей мании. А может, сначала появилась мания, подстегнувшая всенощный марафон по решению задач. Так или иначе, но на следующие несколько дней он куда-то исчез. На поиски отправили его брата Ратана, и Раджеш силой был возвращен домой. Моя бабушка, надеясь пресечь будущие приступы на корню, изгнала из дома все головоломки и игры (она сохранит подозрительное отношение к играм на всю жизнь. Будучи детьми, мы жили под удушающим мораторием на игры в доме). Для Раджеша тот эпизод стал прообразом будущего – первым из многочисленных подобных приступов, которым суждено было случиться.

Абхед, «неделимое» – так мой отец называл наследственность. Популярная культура издавна взращивала образ «сумасшедшего гения», чья психика, расколотая на гениальность и безумие, перескакивает из одного состояния в другое по щелчку переключателя. Но у Раджеша не было переключателя. Не было раскола и переходов, не было никакого маятника. Магия и мания жили бок о бок, как граничащие королевства без визового режима: они были частями одного целого – неделимого.

«Мы, люди искусства, все безумны[1130], – писал лорд Байрон, верховный жрец всех безумцев. – Одни охвачены весельем, другие меланхолией, но все более или менее тронуты». Вновь и вновь звучат разные версии одной и той же истории – про биполярное расстройство, про отдельные виды шизофрении, про редкие разновидности аутизма: все «более или менее тронуты». Романтизировать психотические расстройства столь заманчиво, что мне хотелось бы акцентировать внимание вот на чем: люди с такими ментальными недугами переживают парализующие когнитивные, социальные и психологические катаклизмы, которые наносят их жизням глубокие, опустошающие раны. Но не вызывает сомнений и то, что некоторые из пациентов с этими синдромами обладают выдающимися и необычными способностями. Периоды эмоционального подъема в биполярном расстройстве уже давно связывают с экстраординарной креативностью: временами творческие порывы заявляют о себе прямо в разгаре мучительной мании.

В книге «Опаленные огнем»[1131] (Touched with Fire: Manic-Depressive Illness and the Artistic Temperament), авторитетном исследовании связи между безумием и креативностью, психолог и писатель Кей Редфилд Джеймисон представила список таких «более или менее тронутых». Этот список сильно напоминает энциклопедию выдающихся деятелей культуры и искусства: Байрон (конечно же), Ван Гог, Вирджиния Вульф, Сильвия Плат, Энн Секстон, Роберт Лоуэлл, Джек Керуак – и еще многие и многие. Этот список можно расширить, включив в него ученых (Исаака Ньютона, Джона Нэша), музыкантов (Моцарта, Бетховена) и одного артиста, Робина Уильямса, который воздвиг на основе своей мании целый жанр, прежде чем уступил депрессии и совершил самоубийство. Ганс Аспергер, один из тех психологов[1132], что впервые описали детей с аутизмом, неспроста называл их «маленькими профессорами». Замкнутые, социально неловкие, часто даже с нарушенной речью, они с трудом функционируют в «нормальном» мире, зато могут исполнить на фортепиано неземную вариацию «Гимнопедий» Сати или вычислить факториал восемнадцати за семь секунд.