Сиддхартха Мукерджи – Ген. Очень личная история (страница 107)

И действительно, сыр закончился вместе с обедом. Звонок предложил генетикам вернуться в аудиторию – продолжить размышлять о будущем будущего. Мать Эрики выкатила ее из конференц-центра. Я помахал им, но девушка меня не заметила. Входя в здание, я увидел, как Эрика пересекает в своем кресле парковку, и шарф развевается на ветру позади нее, словно эпилог.

Я выбрал для описания в этой книге три случая – рак груди Джейн Стерлинг, биполярное расстройство Раджеша и нейромышечную патологию Эрики, – потому что они охватывают широкий спектр генетических нарушений, а еще потому, что они высвечивают одни из самых острых проблем генетической диагностики. У Стерлинг в единственном гене-виновнике (BRCA1) есть легко определяемая мутация, сильно предрасполагающая к распространенному заболеванию. Этой мутации свойственна высокая пенетрантность: у 70–80 % носителей в конце концов разовьется рак груди, – но эта пенетрантность не стопроцентная, а конкретная форма будущей болезни, хронология ее развития и степень риска неизвестны и, возможно, непознаваемы. Профилактические терапевтические меры – мастэктомия, прием гормонов – влекут за собой физические и психологические страдания и сами сопряжены с рисками.

Шизофрения и биполярное расстройство, напротив, обусловлены действием множества генов, пенетрантность которых гораздо ниже. Нет никаких мер профилактики и никакой терапии. Оба этих хронических, рецидивирующих заболевания разрушают умы и раскалывают семьи. При этом те же самые генетические варианты, что служат их причиной, могут, хотя и в редких случаях, поддерживать загадочные формы творческого вдохновения, фундаментально переплетенные с самой болезнью.

И есть еще нейромышечное расстройство Эрики – редкое, крайне изнурительное, неизлечимое генетическое заболевание, вызываемое одним или двумя высокопенетрантными изменениями в геноме. Медикаментозная терапия здесь не то чтобы в принципе невозможна, но маловероятно, что будет найдена. Если совместить секвенирование зародышевого генома с прерыванием беременности (или с избирательной имплантацией эмбрионов, проверенных на эти мутации), то такие заболевания можно будет предупреждать и, не исключено, даже искоренить вовсе. В отдельных случаях секвенирование способно определить состояние, которое, вероятно, окажется чувствительным к медикаментозной терапии или, в будущем, к генотерапии. (Осенью 2015 года 15-месячную девочку со слабостью, тремором, прогрессирующей слепотой и слюнотечением – и неверным диагнозом «аутоиммунное заболевание» – направили в генетическую клинику Колумбийского университета. Геномное секвенирование разоблачило мутацию в гене, связанном с метаболизмом витаминов. Прием витамина B₂, дефицит которого в ее организме был катастрофическим, позволил девочке восстановить большинство неврологических функций.)

Стерлинг, Раджеш и Эрика – все они «предживущие». Их будущие судьбы уже таились в их геномах, хотя фактические истории их преджизней и решения в них у этих троих кардинально разнились. Что нам делать с этой информацией? «Мое истинное резюме записано в моих клетках», – говорит Джером, молодой протагонист научно-фантастической картины «Гаттака»[1141]. Но какую часть генетического резюме индивида мы способны прочесть и понять? Можем ли мы расшифровать судьбу, закодированную в каждом геноме, на пригодном для практического применения уровне? И в каких обстоятельствах мы можем – или должны – вмешиваться?

Давайте обратимся к первому вопросу: какую часть человеческого генома мы можем «прочесть» в прикладном или предсказательном смысле? До недавнего времени способность предсказывать судьбу по человеческому геному была ограничена двумя принципиальными препятствиями. Во-первых, большинство генов, как писал Ричард Докинз, не «чертежи», а «рецепты». Они задают не детали, а процессы. Это формулы форм. Если вы внесете правку в чертеж, то конечный продукт изменится совершенно предсказуемо: убрав запланированную деталь, вы получите механизм без нее. Изменение же в рецепте или формуле повлияет на результат довольно непредсказуемо: если вчетверо увеличить количество масла в пироге, то конечный результат будет сложнее, чем просто пирог, в котором в четыре раза больше масла (попробуйте: все изделие превратится в жирное месиво). Точно так же в большинстве случаев нельзя разгадать влияние отдельной генной вариации на облик и судьбу. Так, мутация в гене MECP2[1142], нормальная функция которого сводится к узнаванию химических модификаций ДНК, может обусловить один из видов аутизма – что далеко не очевидно (по крайней мере, если вы не знаете, как гены контролируют нейробиологические процессы, формирующие мозг)[1143].

Второе ограничение – возможно, более значительное – это внутренне присущая ряду генов непредсказуемость. Большая часть генов определяет строение, функции организма и их эффекты на его будущее, взаимодействуя с другими триггерами – средой, случайностями, поведением и даже родительским и пренатальным влиянием. Эти взаимодействия, как мы уяснили, в основном несистематические: ими руководит воля случая, и нет никакой возможности достоверно их предсказать или смоделировать. Они накладывают мощные ограничения на генетический детерминизм: возможные эффекты совместного влияния генов и среды[1144] никогда не удастся надежно прогнозировать по одной лишь генетике. И действительно, недавние попытки по заболеваниям одного близнеца предсказать заболевания второго увенчались весьма скромным успехом.

Но даже несмотря на такую неопределенность, некоторые прогностические детерминанты человеческого генома вскоре будут установлены. Когда мы изучим гены и геномы глубоко и всесторонне, а вычислительная мощность повысится, мы сможем «читать» геном основательнее – по крайней мере в вероятностном отношении. Сейчас только высокопенетрантные моногенные мутации (причины болезни Тея – Сакса, муковисцидоза, серповидноклеточной анемии) и изменения в масштабе целой хромосомы (вызывающие синдром Дауна) широко диагностируются в клинической практике. Но нет никаких оснований полагать, что возможности генетической диагностики принципиально ограничены заболеваниями, которые вызывают мутации в единственном гене или хромосоме[1145]. И точно так же нет оснований считать, что «диагностировать» можно исключительно болезни. Достаточно мощный компьютер мог бы взломать и суть рецепта: вы внесете изменение, а он вычислит его эффект на конечный продукт.

Уже к концу этого десятилетия разные сочетания генетических вариантов будут использовать для предсказания вариаций человеческих фенотипов, болезней и судеб. Вероятно, какие-то недуги никогда не поддадутся подобному тестированию, но самые тяжелые виды шизофрении и болезней сердца или, скажем, формы наследственного рака с наивысшей вероятностью проявления можно будет прогнозировать по комбинированному эффекту нескольких мутаций. И как только в предсказательный алгоритм удастся встроить понимание «процесса», взаимодействия между разными генетическими вариантами можно будет использовать для вычисления конечных результатов по целому ряду физических и психических характеристик помимо заболеваний. Компьютерные алгоритмы смогут определить вероятность развития, скажем, болезней сердца, астмы, той или иной сексуальной ориентации и присвоить каждому геному уровни относительного риска по разным участям. Геном, таким образом, будет читаться не в абсолютных, а в вероятностных значениях – как ведомость об успеваемости, в которую вносят не оценки, а потенциальные возможности, или резюме, в котором указывают не прошлые достижения, а будущие наклонности. Мы получим инструкцию по преджизни.

В апреле 1990-го, будто поднимая ставки генетической диагностики человека еще выше, журнал Nature анонсировал рождение[1146] новой технологии, позволяющей тестировать геном эмбриона до имплантации в тело женщины.

Подход опирался на занятную особенность эмбриологии человека. Зародыш, полученный с помощью экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), перед имплантацией в матку обычно растят несколько дней в инкубаторе. Купаясь там в питательном бульоне, одноклеточный эмбрион делится и формирует клеточный шарик. Под конец третьего дня клеток становится 8, затем 16. Поразительно, но если удалить из такого зародыша несколько клеток, оставшиеся клетки поделятся и заполнят образовавшуюся брешь – эмбрион продолжит нормально развиваться, будто бы ничего и не происходило. В один краткий миг нашей жизни мы сильно напоминаем саламандру или, скорее, ее хвост, способный полностью восстановиться после усечения на четверть.

Именно поэтому раннему эмбриону человека можно проводить биопсию: извлекать из него несколько клеток для генетических исследований. По результатам анализа можно отбирать для имплантации лучший зародыш – с «правильными» генами. С некоторыми модификациями так можно исследовать даже яйцеклетки до оплодотворения. Эта процедура называется преимплантационной генетической диагностикой, или ПГД. С точки зрения морали ПГД демонстрирует, казалось бы, невероятную искусность. Если избирательно имплантировать «правильных» эмбрионов и остальных не уничтожать, а подвергать криоконсервации, то можно заниматься отбором зародышей, не прибегая к абортам. Это позитивная и негативная евгеника разом, избегающая сопутствующих потерь эмбрионов.