Луис Кинтана-Мурси – Люди. По следам наших миграций, приспособлений и поисков компромиссов (страница 45)

Два исследования в рамках проекта «Внутренняя среда организма» представляются мне особенно важными для выяснения факторов, влияющих на разнообразие нашего иммунного ответа. В основе первого из них лежит вопрос: какие факторы изменяют соотношение различных иммунных клеток в крови? Прежде всего был изучен состав периферической крови, чтобы оценить изменчивость иммунной системы 1000 здоровых индивидов. Было количественно оценено 168 параметров, включая абсолютное число и соотношение клеток иммунитета, а также уровень экспрессии специфических маркеров, присутствующих в этих клетках. Сопоставив эти показатели с 140 переменными величинами, записанными для каждого индивида (возраст, пол, статус питания, вес, рост, прививки, образ жизни и т. д.), мы отметили, что только 5 переменных из 140 действительно влияют на изменчивость иммунных клеток крови: генетические признаки человека, пол, возраст, хроническая инфекция, вызываемая цитомегаловирусом (CMV), и курение табака.

Однако эти факторы на разные виды клеток влияют по-разному: соотношение числа клеток, задействованных во врожденном иммунитете (моноцитов, макрофагов, дендритных клеток и т. д.) изменяется главным образом в зависимости от генома человека, а соотношение числа клеток – участниц адаптивного иммунного ответа (Т- и В-лимфоцитов) определяется скорее иными факторами. У клеток адаптивного иммунного ответа больше продолжительность жизни, и они более восприимчивы к влиянию возраста, курения, скрытых инфекций, вакцинаций и других ненаследственных факторов, зависящих от образа жизни индивида.

Во втором исследовании тот же вопрос интересовал нас с точки зрения иммунного ответа на заражение патогенами. Мы проанализировали изменчивость экспрессии генов в клетках крови всех 1000 индивидов после воздействия бактерий (например, кишечной палочки, золотистого стафилококка или БЦЖ[125] – бациллы Кальметта-Герена, из которой готовят вакцину против туберкулеза), вирусов (вирус гриппа) и грибков (Candida albicans). Мы получили следующие результаты: приблизительно 20 % разброса значений иммунного ответа на инфекцию зависит от естественной изменчивости различных видов клеток крови человека; 10 % разброса значений объясняется ролью генома человека и, наконец, пол и возраст влияют лишь где-то на 5 % разброса значений. Однако эти пропорции являются лишь средними показателями, полученными для изученных 572 генов иммунитета: между тем, изменчивость некоторых генов – например, TLR1 – объясняется прежде всего влиянием состава генома человека, тогда как изменчивость экспрессии большинства других генов – таких как STAT1 или STAT2 – зависит от возраста и пола.

В других исследованиях было показано, что на фенотипические признаки, связанные с иммунитетом, влияют и такие факторы, как, например, эпигенетическая изменчивость человека или различное состояние кишечной флоры (микробиоты). Таким образом, количественное описание влияния наследственных и ненаследственных факторов – возраста, пола, режима питания, хронических вирусных инфекций или даже социального статуса – на изменчивость фенотипов иммунитета – ключевой метод выяснения параметров, участвующих в превращении «здорового» иммунного ответа в патологический. Понимание этих параметров очень важно для прецизионной медицины, которая должна использовать новейшие достижения научного прогресса.

Эпилог

А теперь настало время еще раз обратиться к картине Гогена, о которой говорилось в начале этой книги, и к трем вопросам, заданным в ее названии. Мы постарались показать, как геномика и популяционная генетика предоставляют нам новые инструменты, позволяющие пересмотреть эти вопросы и дать на них полные и глубокие ответы. Генетическое исследование нашего прошлого – вопрос «Откуда мы пришли?» – позволяет нам лучше понять как истоки нашего нынешнего генетического разнообразия, так и историю наших заболеваний, а также в какой-то степени ответить на вопрос «Кто мы?». Можем ли мы сегодня, по окончании нашего обзора приобретенных человеком знаний в самых разных областях, попытаться ответить на, несомненно, самый острый вопрос: «Куда мы идем?»? Можем ли мы использовать наши знания о прошлом, чтобы лучше понять, каким образом нам следует отвечать на те изменения, что принесет нам будущее? Ответ – да, отчасти.

Вернемся к примеру инфекционных заболеваний. Изучая эволюционное прошлое иммунной системы и механизмы естественного отбора генов иммунитета, мы многое узнали о генах и функциях, игравших первостепенную роль в нашей защите от возбудителей инфекционных заболеваний. Наша иммунная система формировалась как минимум 60 000 лет: благоприятные изменения иногда возникали из-за скрещивания с древними людьми, затем они передавались при гибридизациях между различными популяциями людей современного типа. Нет причин сомневаться, что те же самые варианты генов или функций сыграют важную роль при столкновении с будущими эпидемиями: а значит, у нас есть ориентиры, куда двигаться, чтобы в будущем справиться с новыми инфекциями. Однако все не так просто. Иногда бывает, что вариант, благоприятный в прошлом, неблагоприятен в настоящем и, возможно, не будет благоприятен в будущем, потому что образ жизни человеческих популяций меняется, как и окружающая среда. Случай участка 3-й хромосомы, унаследованного от неандертальцев и связанного сегодня с повышенным риском попасть в больницу из-за COVID-19, – хороший тому пример. Это значит, что нам предстоит еще глубже исследовать связь между популяционной генетикой и иммунологией человека.

Несмотря на все ограничения эволюционного подхода, изучение генетических и эволюционных факторов, а также факторов окружающей среды дает нам важные ориентиры, чтобы предвидеть, куда мы идем – например, в отношении болезней. Гены, которые эволюционируют под сильным воздействием отрицательного отбора, которые перестают работать (или работают намного хуже) при мутациях в их кодирующей области, могут оказаться виновниками тяжелых заболеваний. А значит, им стоит уделять исключительное внимание в клинических исследованиях. Очевидный интерес вызывает также распространенность отдельных генетических вариантов, связанных с клиническими проявлениями – например, с иммунным ответом: такие исследования помогут точнее выделить популяции, входящие в группу риска. Например, в 2009 году была выявлена связь одной из мутаций в гене интерферона III типа с самопроизвольным разрушением вируса гепатита С и с более выраженной реакцией организма на лечение. Но встречаемость данной мутации неодинакова в разных популяциях людей: чаще всего мутация наблюдается в Азии, реже всего – в Африке. Эти данные позволяют нам не только определять группу риска, но и предсказывать, какова будет эффективность лечения в разных популяциях. Перед нами конкретный пример того, как может работать прецизионная медицина: он иллюстрирует, каким образом изучение генетической изменчивости в человеческих популяциях может помочь в прогнозировании некоторых клинических проявлений.

Увы, такие простые случаи редки, поскольку слишком много других факторов вступает в игру, когда речь идет о прогнозировании риска развития заболевания или реакции организма на определенное лечение. Для большинства фенотипов генетические основы гораздо более сложные: фенотип могут объяснять десятки, если не сотни генетических вариантов – как в случае роста человека или возникновения раковых опухолей. Эти наблюдения натолкнули исследователей на мысль использовать полигенные показатели риска, которые обобщают влияние многочисленных вариантов на фенотип индивида. Более того, состав генома – это не единственный фактор, объясняющий фенотипическую изменчивость. Есть и другие параметры – пол, возраст, сопутствующие заболевания, а также обстоятельства, связанные с демографией или образом жизни, – которые наслаиваются на генетические факторы.

Исследования по системной (или интегративной) биологии ставят себе задачу понять и соединить различные факторы, влияющие на разнообразие биологических систем и на их функции. Полученные данные помогут, например, улучшить оценку предрасположенности к заболеваниям или реакции на лечение в зависимости от популяции. Именно в этом контексте следует рассматривать появившиеся в течение последнего десятилетия в разных странах мира многочисленные когортные исследования, привлекающие данные тысяч людей – например, биобанк Великобритании, биобанк Японии, проект генома Эстонии (Estonian Genome Project), а также проект 23andMe американской частной биотехнологической компании. Их цель – найти связь между множеством биологических и обусловленных окружающей средой параметров и различными фенотипами. К таким исследованиям относится и наш уже упоминавшийся проект «Внутренняя среда организма», в рамках которого мы изучаем, как различные параметры – возраст, пол, геном, состав микробиоты или образ жизни – влияют на изменчивость иммунного ответа человека. Когда нам удастся точно определить, каким образом комбинация всех этих факторов позволяет некоторым из нас демонстрировать крайне активный иммунный ответ, в то время как у других он гораздо слабее, мы сможем прогнозировать, какую реакцию на инфекцию или ее лечение можно ожидать от каждого индивида.