Луис Кинтана-Мурси – Люди. По следам наших миграций, приспособлений и поисков компромиссов (страница 43)

Далее нас заинтересовало, каким образом генетическая изменчивость влияет на профили метилирования в этих популяциях, и мы решили оценить meQTL. Мы установили, что «недавние» изменения эпигенома, влияющие на иммунитет, не зависят от генетической изменчивости, зато «исторические» различия в метилировании между охотниками-собирателями и земледельцами часто связаны с геномом и потому передаются по наследству. Кроме того, выяснился любопытный факт: генетические данные указывают, что варианты, контролирующие профили метилирования, являются результатом положительного отбора. Таким образом, можно предположить, что человеческие популяции могут отвечать на изменения окружающей среды путем эпигенетических изменений, которые не связаны с изменением последовательности ДНК, что свидетельствует об определенной фенотипической пластичности. Однако с течением времени могут возникать генетические модификации и закреплять фенотипы, обеспечивая более стойкую адаптацию к окружающей среде.

Таким образом, изучая эпигенетическую изменчивость человеческих популяций, мы все больше узнаем о биологических функциях, наиболее «чувствительных» к изменениям окружающей среды – связаны ли они с местом проживания, с жизненным укладом или с взаимодействием с патогенами. Например, тот факт, что удалось выявить влияние урбанизации на эпигенетические профили иммунной системы человека, показывает, насколько важно – помимо генетических исследований – уделять внимание вопросу, каким образом эпигенетические изменения помогли создать благоприятную почву для развития некоторых патологий, связанных с иммунной системой – таких как аутоиммунные заболевания, различные аллергии или воспаления. Генетика, эпигенетика и культура тесно связаны между собой, и изучение их взаимодействия приносит нам ценные сведения.

Естественный отбор в прошлом и иммунный ответ в настоящем

Мы увидели, что патогены и инфекционные заболевания были одной из основных причин смертности на протяжении всей истории нашего вида. Вследствие этого не подлежит сомнению сильное действие естественного отбора, направленное на сопротивляемость инфекциям. Можно ли измерить его влияние? Повлекли ли опасные связи между человеком и патогенами в прошлом последствия для нашей сегодняшней иммунной системы? Насколько различаются человеческие популяции по иммунному ответу организма и риску развития некоторых иммунных или инфекционных заболеваний? Наконец, в чем заключается разнообразие иммунного ответа на уровне индивидов и популяций? В последние годы все большее число исследований по популяционной генетике и системной иммунологии посвящено этим вопросам. Их задача – изучить диапазон изменчивости иммунной системы человека, учесть различные факторы – генетические, эволюционные и связанные с окружающей средой, – которые формируют разнообразие иммунного ответа, и понять, каким образом оно влияет на риск развития иммунного или инфекционного заболевания.

Несмотря на то что исследования по популяционной генетике помогли лучше понять, как естественный отбор действовал на гены иммунной системы, связи между генетическим разнообразием – как нейтральным, так и подвергшимся отбору – и фенотипами иммунитета остаются пока неясными. Даже если значительная часть различий в иммунном ответе вызвана факторами окружающей среды, немалая доля этих различий определяется составом генома человека. Исследования, связанные с полногеномным поиском ассоциаций, или GWAS, выявили генетические факторы, которые отвечают за изменчивость иммунного ответа, включая тот, что приводит к болезни. Большинство этих исследований также показывают, что генетические варианты, связанные с риском заболеваний, часто локализованы в областях ДНК, регулирующих экспрессию генов, например промоторов. В этом контексте в последние годы большое значение приобрело картирование локусов количественных признаков экспрессии (eQTL): были установлены связи между генетической изменчивостью, молекулярными фенотипами – такими, как экспрессия генов – и фенотипами на уровне организма – такими, как повышенная склонность к септицемии, воспаление кишечника, вирусный гепатит, брюшной тиф или туберкулез.

Данные эпидемиологических исследований показывают, что индивиды разного этнического происхождения могут различаться восприимчивостью к инфекционным, воспалительным и аутоиммунным заболеваниям. Результаты позволяют предположить, что это можно отчасти объяснить различным иммунным ответом у индивидов разного происхождения. Два исследования, например, изучали иммунный ответ у индивидов африканского и европейского происхождения: в частности, измерялись уровни экспрессии генов иммунных клеток в присутствии либо активаторов врожденного иммунитета, либо бактерий или вирусов (к примеру, палочки Коха Mycobacterium tuberculosis, возбудителя листериоза Listeria monocytogenes или вируса гриппа). В обоих исследованиях были обнаружены заметные различия реакции на инфекцию между двумя популяциями. В среднем, между африканскими и европейскими индивидами 21 % генов демонстрирует разную экспрессию. Таким образом, это наблюдение, вероятно, может объяснить различия между человеческими популяциями по риску развития некоторых инфекционных и воспалительных заболеваний. В поддержку этой гипотезы было отмечено, что гены, по-разному экспрессирующиеся в разных популяциях, часто соответствуют генам, которые, согласно GWAS, связаны с иммунными заболеваниями – например, ревматоидным артритом, системным склерозом или язвенным колитом; при этом частота возникновения этих заболеваний у представителей разных человеческих популяций также различна.

В ряде исследований, основанных на картировании eQTL и подтвержденных, кроме того, эпидемиологическими данными, показано, что индивиды африканского происхождения демонстрируют более сильную воспалительную реакцию, чем индивиды европейского происхождения. Представляется вероятным, что, если не принимать во внимание влияние социальных факторов и окружающей среды, значительная часть этих различий будет объясняться геномом человека. Иногда всего одного генетического варианта достаточно, чтобы объяснить различия иммунного ответа между популяциями. Например, в исследовании, опубликованном нами в 2016 году в журнале Cell, моя команда показала, что единственная мутация, локализованная в гене TLR1 – присутствующая у приблизительно 70 % европейцев и практически отсутствующая в Африке (менее 2 %), – служит причиной основных различий воспалительной реакции между двумя популяциями. Присутствие этой мутации влечет за собой снижение экспрессии приблизительно 80 генов, связанных с воспалительной реакцией (эта мутация является, таким образом, trans-eQTL или «главным регулятором»), что во многом объясняет значительно более слабую воспалительную реакцию у индивидов европейского происхождения по сравнению с индивидами-африканцами.

Ген IRF2 был тоже идентифицирован как главный регулятор; единственная мутация в этом гене оказывает влияние на сотни других генов. Ее распространенность также сильно различается между африканскими и европейскими популяциями. Как следствие, эта мутация может быть причиной различной реакции на важный цитокин (IFN-γ, интерферон гамма), связанный с многочисленными аутоиммунными и воспалительными нарушениями. В общей сложности, в этих исследованиях отмечается, что генетические факторы могут активно влиять на различия в иммунном ответе, наблюдаемые между человеческими популяциями.

Все больше фактов свидетельствуют в пользу того, что естественный отбор сыграл важную роль в формировании различий иммунного ответа между популяциями. Действительно, среди генов, демонстрирующих самые сильные сигнатуры отбора, особенно много тех, экспрессия которых у африканцев и у европейцев отличается, особенно в макрофагах и моноцитах – наиболее значимых для врожденного иммунитета клетках. Это важное наблюдение – самое веское доказательство, которым мы располагаем на сегодняшний день, что естественный отбор под влиянием патогенов существенно повлиял на различия врожденного иммунного ответа на инфекции в нынешних популяциях.

В пример можно привести мутацию, влияющую на экспрессию генов и связанную с воспалительной реакцией, ослабленной у европейцев (она касается trans-eQTL гена TLR1). Тот факт, что эта мутация демонстрирует сильный сигнал положительного отбора, позволяет нам предположить, что более слабая воспалительная реакция была для европейцев благоприятнее. Кроме того, это наблюдение поднимает вопрос об эволюционном конфликте между двумя потребностями: развить сильную воспалительную реакцию для борьбы с патогенами и избежать опасных последствий острого и хронического воспаления, например, поражения тканей и развития аутоиммунных заболеваний.

До сих пор мы приводили многочисленные примеры генов, наблюдая, как их разнообразие сохранялось в течение миллионов лет и как вследствие изменения окружающей среды некоторые мутации стали более распространены у Homo sapiens из-за положительного эффекта – в частности, в отношении инфекции.

Тем не менее, в ходе некоторых исследований по популяционной генетике ученые обнаружили удивительный и на первый взгляд неочевидный факт: гены, разнообразие которых коррелирует с присутствием патогенов, часто связаны с аутоиммунными заболеваниями – такими, как целиакия, язвенный колит, диабет первого типа, болезнь Крона[118] или рассеянный склероз. Как получилось, что в ходе положительного отбора сохранялись мутации, не обеспечивающие защиты от болезней, как стоило бы ожидать, но, наоборот, повышающие риски их развития? Ответ на этот вопрос мы находим в самой природе таких заболеваний: ведь речь идет об аутоиммунных, а не инфекционных болезнях.