Луис Кинтана-Мурси – Люди. По следам наших миграций, приспособлений и поисков компромиссов (страница 37)

Чем мы обязаны древним людям?

Изучение человеческих геномов однозначно показывает, и мы это не раз подчеркивали, что большинство индивидов и популяций нашей планеты – за исключением африканских – не являются «стопроцентными сапиенсами». По иронии судьбы, единственные, кого можно на 100 % назвать сапиенсами, поскольку в их геномах нет (или почти нет)«древнего» материала, – это группы африканского происхождения: важная деталь, о которой стоило бы напомнить сторонникам расизма, отстаивающим превосходство белого человека! Вместе с тем геномы всех индивидов европейского, азиатского, тихоокеанского или индейского происхождения содержат от 1 до 5 % генетического материала неандертальцев или денисовцев, что свидетельствует о давних скрещиваниях сапиенсов с другими видами людей.

Однако в большинстве случаев интрогрессия древнего генетического материала в геном современных людей оказывалась неблагоприятной с точки зрения отбора, что приводило к постепенной потере древнего наследия, прежде всего в участках генома, кодирующих гены – речь идет о тех самых «пустынях древних генов». И наоборот, высокий уровень древнего наследия, наблюдаемый в геноме современных популяций, указывает либо на устойчивость этих древних вариантов, эволюция которых была нейтральной, не мешая адаптации современных людей, либо на предпочтение этих вариантов в ходе положительного или стабилизирующего отбора, поскольку они способствовали адаптациям людей после скрещивания. Известно о случаях отбора древних вариантов, происходивших после адаптивной интрогрессии – речь о генах, связанных с морфологическими признаками, метаболизмом и с реакцией на факторы окружающей среды – такие, как температура, высота, инсоляция или патогены. Учитывая, что неандертальцы и денисовцы жили в Евразии как минимум 300 000 лет до прибытия людей современного типа, они, по всей вероятности, были уже хорошо адаптированы к местному питанию, а также к патогенам и к условиям окружающей среды. Таким образом, для людей современного типа, пришедших из Африки, скрещивание с древними популяциями, которые они встречали, осваивая новые земли около 50 000 лет назад, оказалось полезным: оно облегчило их адаптацию к новым условиям окружающей среды.

За последние годы все большее число исследований уделяли внимание идентификации генов и биологических функций, подвергшихся воздействию адаптивной интрогрессии и представляющих свидетельства о присутствии генетического материала неандертальцев (в популяциях за пределами Африки) и денисовцев (в популяциях Тихоокеанского региона и, в меньшей степени, в азиатских популяциях). Некоторые функции регулярно подвергаются адаптивной интрогрессии: это морфологические характеристики и пигментация кожи, метаболизм, адаптация к недостатку кислорода и иммунный ответ. Если говорить о неандертальцах, то для многих генов, задействованных в изменении пигментации кожи – связанном как с дифференциацией кератиноцитов[109], так и с их реакцией на ультрафиолетовые лучи (речь идет прежде всего о генах BNS2, MC1R, POU2F3 и HYAL2) – приобретение вариантов неандертальского происхождения оказалось благоприятным для адаптации к жизни в северных широтах. Кроме того, неандертальцы оставили нам в наследство варианты, связанные с катаболизмом[110] липидов, которые мы находим у европейских популяций: распространенность этих вариантов резко возросла вследствие адаптивных преимуществ, которые они проявили в Европе. Другие гены, задействованные в метаболизме липидов, – например, SLC16A11 и SLC16A3, кодирующие мембранные транспортные белки, ассоциированы одновременно с повышенным риском развития диабета второго типа в популяциях Латинской Америки и с неандертальским наследием. Мы не знаем, к чему помогали адаптироваться эти варианты: возможно, они дали популяциям американских индейцев преимущество, связанное с изменением диеты.

Если относительно вклада неандертальцев в геном современного человека существует целый ряд гипотез, то о возможных адаптивных преимуществах от скрещивания с денисовцами известно довольно мало. Самый канонический пример касается гена EPAS1, связанного с концентрацией гемоглобина в крови и с реакцией организма на недостаток кислорода. В 2014 году группа Расмуса Нильсена из Калифорнийского университета в Беркли показала, что этот ген у тибетцев содержит много ДНК денисовца. Ученые предположили, что эта популяция получила от денисовцев аллели, благоприятные для адаптации к жизни на высоте, в условиях с крайне низким содержанием кислорода в воздухе. Денисовцы также передали благоприятные варианты, локализованные в других генах (TBX15 и WARS2), современным популяциям Южной и Восточной Азии, американским индейцам и аборигенам Гренландии. Было установлено, что участок, содержащий эти гены, ассоциирован с самыми разнообразными признаками – от различий в жировой ткани и распределении жира по телу до морфологических характеристик лица, телосложения, цвета волос и развития скелета. Эти несколько примеров подчеркивают важность вклада денисовцев в сегодняшнее фенотипическое разнообразие некоторых человеческих популяций.

Биологическая функция, на которую, вероятно, сильнее всего повлияла древняя интрогрессия – неважно, неандертальского или денисовского происхождения, – это функция иммунного ответа. Первая связь между древней интрогрессией и иммунитетом была идентифицирована в области HLA, задействованной в формировании приобретенного иммунитета, где несколько гаплотипов, очевидно, добавились при гибридизации с неандертальцами или денисовцами. После первого исследования этого вопроса список генов иммунитета, для которых древняя интрогрессия оказалась благоприятной (у человеческих популяций за пределами Африки), продолжает непрерывно расти.

В 2016 году мы с моей командой показали, что гены, задействованные в системе врожденного иммунитета – другими словами, представляющие первую линию защиты от возбудителей инфекционных заболеваний, – особенно богаты неандертальским наследием. Результат нашего исследования подтвердил гипотезу, что скрещивание между неандертальцами и людьми современного типа способствовало адаптации последних к инфекционным заболеваниям, с которыми они сталкивались при расселении по планете. Например, благоприятные варианты генов или семейств генов неандертальского происхождения, задействованных в антивирусной защите (прежде всего ген STAT2 или семейство генов OAS), часто встречаются в большинстве популяций за пределами Африки. Менее распространенный кластер генов (TLR1-TLR6-TLR10), кодирующих рецепторы врожденного иммунитета, которые находятся на поверхности клеток и распознают микробов, демонстрирует сигналы адаптивной интрогрессии неандертальского происхождения как в Европе, так и в Азии. Денисовцы, со своей стороны, тоже внесли вклад: мы обязаны им отдельными благоприятными мутациями, связанными с иммунным ответом в популяциях Тихоокеанского региона, и особенно у меланезийцев. Один из таких случаев – ген TNFAIP3, который регулирует иммунитет, не допуская избыточного ответа, способного привести к воспалительным или аутоиммунным заболеваниям.

Адаптивная интрогрессия в популяциях Тихоокеанского региона заслуживает отдельного внимания. Действительно, этот регион представляет особую важность для понимания того, как взаимодействие с древними гомининами определяло адаптации человека, поскольку местные популяции демонстрируют самый высокий в мире уровень древнего наследия – около 6 %, если мы сложим неандертальское и денисовское. Недавнее исследование моей команды, опубликованное в журнале Nature в 2021 году, показало, что вклад неандертальцев улучшил адаптацию популяций Тихоокеанского региона, повлияв на множество фенотипических признаков – среди них иммунитет, образование нейронных связей, метаболизм и пигментация кожи. Удивительный факт: адаптивная природа денисовской интрогрессии почти исключительно связана с иммунными функциями! В число генов, задействованных в иммунном ответе и содержащих высокий уровень денисовского наследия, входит ген, регулирующий иммунный ответ и упоминавшейся в предыдущем параграфе (TNFAIP3), а также другие гены, вовлеченные в клеточное взаимодействие (CD33) или регулирующие развитие антивирусной реакции с участием интерферонов (IRF4). Во всех этих примерах денисовские варианты присутствуют с крайне высокой частотностью, на уровне 60–70 %: это позволяет предположить, что денисовский человек помог адаптации человека современного типа, став для него своего рода банком или резервуаром аллелей, обеспечивающих устойчивость к патогенам.

Все больше и больше исследований показывают, что приобретенные в результате интрогрессии древние варианты генов изменяют фенотип человека на молекулярном уровне, воздействуя на экспрессию генов. Например, варианты неандертальского происхождения особенно сильно влияют на работу генов иммунитета. Один из таких случаев представляет семейство генов OAS, где эти варианты связаны со снижением экспрессии гена OAS3 в ответ на вирусную инфекцию. В целом, мутации, связанные с изменением экспрессии генов, – те, что локализованы в ЛКП, локусах количественных признаков (по-английски QTL, или Quantitative Trait Loci) – часто приходятся на ДНК неандертальского происхождения; особенно это касается макрофагов и моноцитов – типов клеток, играющих первостепенную роль во врожденном иммунном ответе.