Энн-Софи Барвич – Философия запаха. О чем нос рассказывает мозгу (страница 41)

Эффект подавления при восприятии смесей запахов был известен из психофизических исследований[291]. Однако этот эффект не связывали с каким-либо механизмом. Возникает ли он на периферии и/или в центральной нервной системе? Ранее несколько раз сообщалось об эффекте подавления на уровне обонятельных рецепторов[292]. Теперь всех удивило его повсеместное распространение. Явление касалось не одного или нескольких необычных рецепторов. «Это довольно широко распространено! – подчеркивает Фаерштейн. – Мы обнаружили, что в смеси трех молекул одоранта (когда вы проверяете три запаха раздельно, а потом их смесь) мы можем наблюдать ингибирование порядка 20 % или 25 %. Это много. Например, если вы посмотрите на клетки, которые активируются преимущественно цитралем, а затем посмотрите на активность этих клеток в смеси запахов, вы обнаружите, что вплоть до 20 % активности подавляется».

Второй сюрприз имел еще более значимые последствия. В смесях был обнаружен не только ингибирующий, но и активирующий эффект. Активация означает, что некоторые клетки, не реагирующие или почти не реагирующие на отдельные молекулы запахов, внезапно демонстрируют активный ответ на смесь молекул. Фаерштейн знает, что это важно. Он признает, что поначалу не видел в этом смысла. Но пока я работала над книгой, его исследование продолжалось. Вскоре после того, как я отправила рукопись в печать, Фаерштейн написал, что они нашли объяснение этому эффекту: дело в аллостерическом взаимодействии. В общих чертах суть механизма в том, что лиганд (такой как одорант) связывается в специфическом участке рецептора (в так называемом аллостерическом участке), изменяя тем самым активность рецептора. Иными словами, одоранты изменяют связывание рецептора с другими одорантами. Например, рецептор R1 не связывается с отдельно взятым одорантом О1. Но если О1 присутствует в смеси с О2, молекула О2 связывается в аллостерическом центре рецептора и изменяет его активность таким образом, что он связывает молекулу О1. Лу Сюй и Фаерштейн проверили несколько вариантов смесей с равными и неравными концентрациями компонентов. И эффект усиления воспроизводимо повторялся.

Аллостерические взаимодействия хорошо известны в фармакологии, но никогда ранее не наблюдались в отношении рецепторов GPCRs. Лу с коллегами нашли ответ на загадку: «Возможно, не следует удивляться, что этот эффект оставался нераскрытым для других GPCRs класса А [один из шести классов GPCRs, сгруппированных на основании гомологии последовательностей и функционального сходства], поскольку они составляют очень маленькое семейство по сравнению с семейством обонятельных рецепторов и среди них гораздо меньше вариаций»[293]. Действительно, размер и генетическое разнообразие семейства обонятельных GPCRs, а также структурное разнообразие их лигандов делает их прекрасной моделью для изучения других GPCRs, что чрезвычайно важно для фармакологии и создания лекарств.

Но в чем функциональный смысл механизмов активации и подавления в кодировании запахов? Лу с коллегами предполагают, что они нужны для опознания и идентификации компонентов сложных смесей. Рассмотрим эффект комбинаторного кодирования в обонянии: «Если учесть, что любая молекула запаха в некоей средней концентрации может активировать от трех до пяти рецепторов, то смесь всего лишь десяти запахов может занять до 50 рецепторов, а это более десяти процентов семейства человеческих рецепторов. Это приведет к сокращению различий между двумя смесями десяти схожих веществ». В результате вы не сможете опознавать запахи при сравнении более сложных смесей (часто содержащих несколько десятков или даже сотен одорантов). Картины активности нейронов становятся все менее и менее четкими; это также связано с перекрыванием чувствительности рецепторов. Как мозг дифференцирует разные сложные смеси, учитывая этот невероятный уровень активации рецепторов и перекрывание картин активации? Нужно понизить активность рецепторов, чтобы улучшить опознание разных сложных сочетаний. Для этой цели и нужны механизмы подавления и активации.

Таким образом, эти открытия демонстрируют сдвиг парадигмы в поисках теории кодирования запаха. Они показывают, что рецепторный код для смесей коренным образом отличается от кода для отдельных молекулярных стимулов. Идея линейной и аддитивной комбинаторной модели кодирования запаха, как в случае слуха и зрения, полностью рухнула. Нельзя расшифровать обонятельный код, не понимая поведения рецепторов.

Значительная степень неопределенности заложена в модель кодирования запаха по комбинаторной схеме. Разные смеси одорантов могут создавать одну и ту же картину активации рецепторов, а это означает, что пространственное распределение обонятельных сигналов не позволяет однозначно идентифицировать запахи в смесях. Сравните эту идею с известным тезисом из области философии науки о «недоопределенности теории опытом», который был сформулирован французским физиком Пьером Дюэмом и расширен американским философом Уиллардом ван Орманом Куайном[294]. Тезис гласит, что один и тот же набор данных можно объяснить с привлечением разных и даже противоречащих друг другу теорий. Таким образом, одни и те же наблюдения могут быть интерпретированы совершенно иначе в зависимости от прочтения. Например, тот факт, что солнце встает на востоке и садится на западе, вполне совместим и с геоцентрической, и с гелиоцентрической моделью Вселенной: одни данные, разные модели. Теперь мы увидели, что ситуация аналогична и для комбинаторного кодирования запахов на уровне рецепторов. Так как же мозг узнает, что на самом деле происходит за пределами носа? Как нос может точно передать, с какими запахами он встречается? И в чем могла бы заключаться функция такого неопределенного кодирования?

Без модели, учитывающей поведение рецепторов, мы не сможем понять, как мозг придает смысл запахам, о чем сигнализирует и что отражает картина активности нейронов. Лу с соавторами отмечают, что их выводы о кодировании на уровне рецепторов имеют последствия для обработки сигнала центральной нервной системой. Они считают, что мозг идентифицирует запахи путем распознавания образов, а не через комбинаторное кодирование и топографическую репрезентацию: «Учитывая недавние исследования грушевидной коры мозга, указывающие на отсутствие топографического представления, существуют многочисленные предпосылки к рассмотрению альтернативных стратегий кодирования, которые также объясняют модулирующее действие рецепторов на первой стадии определения запахов». В двух последующих главах мы подробнее рассмотрим обоснованность этого заявления и возможность построения соответствующих альтернативных моделей.

А пока давайте заключим, что эффект, вызванный смесью запахов, нельзя предсказать, используя модели, описывающие кодирование запаха для отдельных компонентов. Хотя точные механизмы в основе этих эффектов все еще находятся на стадии изучения, мы видим, что общая теория обоняния должна исходить из ответа рецепторов на стимулы, а не из химической топологии, определяемой традиционной химией. Стивен Мангер комментирует: «То, что в конечном итоге видит мозг, возможно, совсем не связано с тем, что сделал бы отдельный компонент».

Где молекулярная наука встречается с парфюмерией

Обонятельная система эволюционировала так, чтобы оценивать запахи в контексте, а не по отдельности. Это первый важнейший шаг к пониманию механизмов кодирования запаха, которое продолжается на этапе обработки сигнала мозгом. Облака молекул – не разрозненные делимые объекты, ведь одоранты смешиваются с элементами окружающего пространства. Поэтому нос измеряет запахи относительно друг друга и как часть обонятельного ландшафта. Это подразумевает решение двух задач: сравнение сложных смесей (одинаковые или разные) и выявление составляющих компонентов сложных смесей. То, что в таком контексте нос может распознавать отдельные летучие вещества с удивительной точностью, не означает, что это главный вычислительный принцип восприятия.

Восприятие смесей запахов – это та область, где молекулярная наука пересекается со знаниями парфюмерии. На уровне обонятельных рецепторов при кодировании смесей наблюдаются эффекты подавления и активации. Эти молекулярные эффекты, удивившие ученых, уже давно хорошо известны парфюмерам.

Рассмотрим пример туалетной революции (да, вы правильно прочли!). Недавно фонд Билла и Мелинды Гейтс объединил усилия с компанией Firmenich – крупнейшим мировым производителем ароматических веществ – для борьбы с запахом в общественных туалетах в сельской местности с минимальной доступностью водных ресурсов[295]. Туалеты без воды – санитарная проблема, так как вода нейтрализует большую часть амбре. Без воды общественные туалеты превращаются в камеры пыток, перенасыщенные вонью фекалий, мочи, тел, пищи и курева. Вы просто захлебываетесь запахом. Понятно, что люди предпочитают испражняться в поле, на свежем воздухе, а это грозит распространением заболеваний и служит источником инфекций. Чтобы изменить поведение людей, Firmenich и фонд Гейтсов совместными усилиями работали над тем, чтобы сделать запах таких туалетов приемлемым.