Алексей Москалев – Как победить свой возраст? Восемь уникальных способов, которые помогут достичь долголетия (страница 2)
Как отмечает профессор университета Джорджа Мейсона Анча Баранова, главное в биомаркере – максимальная предсказательная сила. Поэтому биомаркер вовсе не обязан иметь известную функциональную связь с процессом, который по нему оценивают. Например, до сих пор не ясна функция используемых в клинике онкомаркеров CEA[18] и PSA[19] или биологическое значение маркера сахарного диабета HbA1c[20]. Однако это нисколько не уменьшает их значение в выявлении серьезных заболеваний.
При поиске потенциальных биомаркеров выяснилось, что достаточно трудно выбрать какой-либо один показатель в качестве биомаркера старения, который удовлетворял бы всем этим критериям. Каждый биомаркер имеет как свои преимущества, так и ограничения. Поэтому оценка биомаркеров скорости старения должна быть комплексной.
В настоящее время развиваются подходы, в которых предлагается использовать совокупность нескольких десятков биомаркеров.
Приведем пример, поясняющий необходимость комплексного подхода, хотя он и из другой области. Если нам предложат оценить, что изображено на компьютерной фотографии, но вместо целой картинки дадут посмотреть лишь кусочек в пару десятков пикселей[21], сможем ли мы это сделать? Вероятно, нет. Так и выявление наследственной предрасположенности к различным заболеваниям требует анализа сотен тысяч однонуклеотидных полиморфизмов ДНК[22], а степень старения организма должна оцениваться по отклонениям от нормы многих тысяч показателей крови, мочи, слюны, кожи, физиологических параметров тела, когнитивных функций. Исследования подтвердили, что многомаркерный алгоритм дает более достоверную картину изменений, чем основанный на каком-либо одном маркере.
В настоящий момент можно выделить четыре основных подхода к разработке биомаркеров старения человека: клинический, экспериментальный, «омиксный» и интегративный.
Советский геронтолог В. М. Дильман в 1987 году опубликовал книгу «Четыре модели медицины», в которой обосновал использование достаточно простых методов оценки преждевременного старения организма, применимых в повседневной клинической практике. Повышенная масса тела или, точнее, содержание жира в теле, которое косвенно может быть рассчитано по показателю роста, массы тела и данных измерения толщины кожно-жировых складок, позволяет судить о склонности к целому ряду серьезных заболеваний (сердечно-сосудистым, сахарному диабету 2-го типа, инсульту[23], остеоартриту[24], гипертонической болезни[25]). Общий уровень в крови липопротеидов[26] и триглицеридов[27] – маркер предрасположенности к атеросклерозу, коронарной болезни сердца[28], инфаркту миокарда[29], панкреатиту[30]. Отклонение от нормы уровня холестерина[31] и холестерина в составе липопротеидов низкой плотности[32] – предрасположенность к атеросклерозу, коронарной болезни сердца. Превышение над нормой количества глюкозы в плазме крови натощак (≥6,1) и через 2 часа после приема внутрь 75 г глюкозы[33] (≥11,1) говорит о сахарном диабете 2-го типа. Величина артериального давления сигнализирует о вероятности сердечно-сосудистых заболеваний, риске инсульта, коронарной болезни сердца.
Рис. 1. Группы экспериментальных биомаркеров старения.
Исследования, выполненные в ведущих лабораториях мира в последние годы, позволили выявить более тонкие изменения, по которым можно оценить скорость старения организма. Поскольку не все они успели найти клиническое применение, отнесем их к группе экспериментальных (рис. 1).
Изменения на клеточном уровне
Прежде чем раскрыть сложную и многогранную тему молекулярных и клеточных биомаркеров старения, хотелось бы напомнить читателю, как устроена живая клетка, и ввести ключевые понятия, которые встретятся далее в книге.
Кирпичиком жизни на Земле является клетка. Именно она несет в себе все отличительные свойства живого – способность самовоспроизведения, обмена веществ, хранения и передачи наследственной информации. Живая клетка больше всего похожа на крупный химический завод, в котором параллельно осуществляется множество химических процессов. Чтобы один процесс не мешал другому (а некоторые из них могут быть взаимоисключающими), пространство клетки разделено на изолированные отсеки – органеллы[34]. Например, функцию клеточного дыхания[35] (выработки энергии для жизненных процессов) выполняют органеллы, называемые митохондриями, за хранение инструкций для создания белков отвечает ядро; адресную доставку, созревание и сортировку наномашин внутри клетки, поглощение и перемещение веществ в клетку и из клетки совместно выполняют эндоплазматическая сеть[36] и аппарат Гольджи[37]; функцию утилизации устаревших конструкций берут на себя лизосомы. Барьерную функцию между отсеками, а также между клеткой и внешней средой выполняют мембраны, тонкие пленки, в основном состоящие из жиров, холестерина и некоторого количества специализированных белков. Что же производит этот необычный «завод»? Он делает все необходимые для жизни самой клетки детали и осуществляет их сборку.
Важнейшим продуктом жизнедеятельности клетки являются макромолекулы – органические полимеры, составленные из повторяющихся простых блоков. Например, белки (или протеины) состоят из чередующихся между собой 20 различных аминокислот. В зависимости от длины и состава последовательности аминокислот каждый белок обладает своей особой функцией. Общее количество функций белков огромно. Например, белок гемоглобин переносит кислород, белки коллаген и эластин придают упругость стенке сосуда, кератин – защищает покровы тела от механического повреждения. Есть белки, которые служат переносчиками сигналов между клетками (пептидные гормоны, цитокины) или играют роль приемников таких сигналов (рецепторы). Однако наиболее разнообразны белки-ферменты, которые ускоряют каждый свой аспект метаболизма (образование или расщепление того или иного сахара, аминокислоты, макромолекулы). В отсутствие ферментов биохимические процессы в клетке шли бы в тысячи раз медленнее, если вообще были бы возможны. Иногда ферменты собираются в большие нанофабрики, такие как рибосомы (заведующие сборкой новых белков, согласно инструкциям, поступающим из клеточного ядра), протеасомы (фабрики по утилизации просроченных или избыточных белков), сплайсосомы (наномашины для доработки инструкций – матричных РНК).
На вторых ролях находятся различные РНК (рибонуклеиновые кислоты). Они служат инструкциями для сборки белков (матричные РНК, мРНК), помогают процессу сборки (рибосомальные и транспортные РНК), регулируют образование новых инструкций (микроРНК). С тех пор как были открыты ферментативные возможности некоторых РНК, возникло предположение, что первые «клетки» вообще могли обходиться без белков. РНК кодировала и воспроизводила сама себя. Даже энергетическая валюта клетки – АТФ[38] – является маленьким кусочком РНК.
Как уже упоминалось, необходимые для деятельности клетки инструкции хранятся в ядре. Они записаны в энциклопедии жизни – линейной последовательности молекулы ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота), разбитой на тома – хромосомы. Вся ядерная ДНК человека помещается в 46 хромосомах. Честь иметь свою собственную энциклопедию помимо ядра удостоились митохондрии, и то потому, что они когда-то давно в эволюции произошли от симбиотических[39] альфа-протеобактерий. ДНК хранится в виде знаменитой двойной спирали, или «скрученной лестницы». Вся необходимая клетке информация закодирована в перекладинах этой лестницы, каждая из которых состоит из двух молекул нуклеотидов, азотистых оснований, расположенных строго друг напротив друга. Эти основания – аденин, гуанин, цитозин и тимин – обычно обозначают буквами А, Г, Ц и Т. Основания комплементарны друг другу. Это означает, что А может образовывать пару только с Т, а Г с Ц. Считывая информацию одной цепи ДНК методом секвенирования, вы получите последовательность оснований. Представьте себе эту последовательность как сообщение, написанное с помощью алфавита, в котором всего четыре буквы. Именно это сообщение и определяет поток химических реакций в клетке и, следовательно, особенности организма.
Длина молекулы ДНК, содержащейся в ядре, достигает 2 метров. В то время как само ядро имеет микроскопические размеры. Поэтому ДНК внутри ядра туго упакована при помощи особых белков – гистонов, которые выполняют также регуляторную и защитную роль.
Гены, открытые монахом Грегором Менделем в середине XIX века, на самом деле не что иное, как последовательности пар оснований на «лестнице жизни» – молекуле ДНК, которые кодируют матричные РНК, несущие в себе инструкции по сборке того или иного белка. А геном человека содержит приблизительно 20–25 тысяч генов, кодирующих белок. У высокоорганизованных организмов, в том числе и человека, гены настолько сложно устроены, что в среднем могут кодировать 10 разных белков, что на порядок увеличивает их разнообразие.
Информация, хранящаяся в ДНК, должна быть транслирована с помощью клеточного технического обеспечения в химические процессы в «теле» клетки. Однако ДНК слишком большая и не может покинуть пределы ядра, и тут в дело вступают очень на нее похожие, но гораздо более короткие молекулы – молекулы матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК). Мысленно разрежьте двуспиральную «лестницу» ДНК вдоль на две половины, разъединяя «ступеньки», и замените все молекулы тимина (Т) на химически сходные с ними молекулы урацила (У), сохранив по принципу комплементарности А, Г и Ц, – и вы получите молекулу РНК. Когда необходимо транслировать какой-либо ген в последовательность белка, специальные наномашины (геликазы) «расплетают» участок ДНК, содержащий этот ген. Теперь молекулы РНК-полимераз могут присоединиться к свободным основаниям молекулы ДНК и переписать ген на язык мРНК. В этом случае, так же как и в двойной спирали ДНК, могут образоваться лишь определенные связи. Например, с цитозином (Ц) молекулы ДНК может связаться только гуанин (Г) молекулы РНК, а с аденином (А) – только урацил (У). После того как все основания РНК выстроятся в цепочку вдоль ДНК, из них формируется зрелая мРНК. Сообщение, записанное основаниями РНК, так же относится к исходной молекуле ДНК, как негатив к позитиву. В результате этого процесса информация, содержащаяся в гене ДНК, переписывается на РНК. Данный процесс называется транскрипцией[40].