Афина Актипис – Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить (страница 41)

Одним из способов сдерживания рака могло бы стать целенаправленное изменение данного ландшафта – смещение вершин и равнин, – чтобы раковые клетки развивались в выгодном для нас направлении, например, их можно заманивать на «локальные вершины», чтобы они оставались относительно безвредными. Если мы сможем менять этот ландшафт приспособленности, то добьемся того, чтобы раковые клетки были менее устойчивыми к применяемым методам лечения. Мы можем сделать их менее агрессивными и отбить у них «охоту» к инвазии и образованию метастазов. Возможно, даже сумеем завести их в эволюционный тупик, или – выражаясь языком ландшафта приспособленности – направлять их к локальным максимумам, то есть посылать их забираться на небольшие холмы, чтобы они не отыскали настоящие горные вершины. Нам нужно лишь придумать, как именно придавать ландшафту приспособленности нужную форму, чтобы направить рак в желаемое место – ну или хотя бы не дать ему эволюционировать до вершины приспособленности, достигнув которой он сможет нас прикончить.

Ранее в этой главе я уже говорила о первых успехах и перспективах адаптивной терапии, подразумевающей регулирование дозировки в зависимости от состояния опухоли. Какие еще стратегии могут быть использованы нами для сдерживания рака? Можно ли использовать эволюционные и экологические принципы для разработки новых методов сдерживания рака вместо того, чтобы продолжать тщетные попытки его искоренить?

Замедление

Самая простая стратегия сдерживания рака заключается в замедлении скорости эволюции клеток, чтобы им требовалось больше времени на перемещение по вышеописанному ландшафту приспособленности. Так, если нам удастся замедлить эволюции в два раза, то клеткам потребуется в два раза больше времени, чтобы переродиться в злокачественные. Поскольку зачастую с момента появления первых мутаций до обнаружения рака уходят десятилетия, увеличение этого промежутка в два раза поможет значительно сократить уровень распространения рака.

Как же нам замедлить эволюцию? Одним из способов является снижение мутационной нагрузки, так как это уменьшает генетическое разнообразие в популяции клеток. Такой подход многообещающий: одно исследование показало, что прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в виде одной таблетки «Аспирина» для детей в день помогает снизить уровень мутаций на порядок, а ряд исследований продемонстрировал, что НПВП замедляют развитие рака пищевода и многих других его форм (возможно, НПВП напрямую уменьшают скорость образования мутаций, или же все дело в том, что наша врожденная система подавления рака работает более эффективно при низком уровне воспаления в организме). Эволюцию можно задержать и другим способом: замедлить размножение особей. При этом большинство препаратов сейчас разрабатывается для максимально эффективного уничтожения клеток, а не для подавления их деления. Вполне вероятно, что многие потенциальные лекарства от рака были оставлены без внимания в ходе скрининговых тестов, так как оценка препаратов проводится на основании того, насколько хорошо они убивают раковые клетки, а не насколько хорошо мешают им делиться. Приостановить скорость клеточного деления могут некоторые из уже существующих препаратов (они называются цитостатическими, так как поддерживают клетку, «цито», в статическом состоянии) и широко и успешно применяются в лечении рака молочной железы.

Есть и другие потенциальные способы замедления эволюции раковых клеток, включая сокращение размера их популяции и сведение к минимуму разницы в приспособленности между клетками (так как именно разный уровень выживания и репродукции и является главным двигателем эволюции). Кроме того, мы могли бы попробовать направить развитие раковых клеток в сторону длинного жизненного цикла за счет изменения экологических условий, в которых они находятся. Стратегия задержки клеточной эволюции может превратить рак в спящего, тихого соседа по комнате, про которого мы говорили в третьей главе.

Имитация лекарств

В арсенале стратегий сдерживания рака, основанных на эволюционном подходе, у Гатенби есть много хитроумных и изобретательных идей о том, как не дать недобросовестным клеткам взять верх. Отталкиваясь от положения о том, что за устойчивость приходиться расплачиваться (клетки вынуждены работать и расходовать дополнительную энергию на сопротивление лекарственным препаратам) Гатенби пришел к мысли попробовать сделать так, чтобы эти резистентные клетки продолжали расходовать дополнительные ресурсы, не получая при этом никакой выгоды. У клеток, устойчивых к нескольким препаратам, зачастую имеются так называемые эффлюксные насосы, выкачивающие молекулы лекарства из клетки, и для их работы требуется много энергии.

Гатенби подумал, что эта множественная лекарственная устойчивость может на самом деле оказаться уязвимостью, если давать клеткам «фальшивые лекарства» – другими словами, нетоксичные или малотоксичные вещества. Последние активируют эффлюксные насосы раковых клеток, вынуждая их тратить энергию, только никакого преимущества по сравнению с нерезистентными клетками, они при этом не получают – более того, на их фоне они оказываются в невыгодном положении, так как вынуждены впустую расходовать ресурсы. Гатенби называет эти лекарства эрзац-лекарствами – звучит лучше, чем «фальшивые», а смысл тот же («эрзац» означает «заменитель» на немецком). Ученый вместе с коллегами обнаружил, что такие препараты способствуют уменьшению пролиферации резистентных клеток в чашках Петри, а скорость роста резистентных клеточных линий (по сравнению с похожими нерезистентными) была ниже в мышиных моделях, которым вводили эрзац-лекарства.

Возвращение к истокам

У Гатенби настоящий талант к разработке новых стратегий сдерживания рака. Известно, что болезнь преобразует экологию организма, повышая уровень кислотности микроокружения опухоли. Кислота способствует расщеплению внеклеточного матрикса, тем самым не только разрушая внутреннюю среду организма, но и прокладывая путь для инвазии и метастазирования, так как клеткам становится проще покидать деградированную среду обитания. Вооружившись этими знаниями, Гатенби решил провести эксперимент, чтобы проверить, поможет ли бикарбонат натрия (пищевая сода) уменьшить метастазы у мышей.

Гатенби и его коллеги стали перорально давать пищевую соду мышам, которым ввели клетки рака молочной железы, клетки рака предстательной железы или клетки меланомы. Оказалось, что пищевая сода действительно снизила уровень кислотности в микроокружении опухоли, что привело к «значительному уменьшению количества и размера метастазов в легких, кишечнике и диафрагме»[21]. Размер первичной опухоли при этом остался без изменения, однако нормализация уровня кислотности в микроокружении опухоли способствовала уменьшению метастазов, что, в свою очередь, улучшило выживаемость мышей, получавших «бикарбонатную терапию», как прозвали ее коллеги Гатенби. Возможно, уменьшение кислотности микроокружения опухоли влияет на эволюцию жизненного цикла раковых клеток и внутри опухоли, так как сокращаются угрозы, связанные с высокой кислотностью, и становится меньше предпосылок для колонизации новых тканей, а оба эти фактора могут способствовать отбору в пользу клеток с долгим жизненным циклом.

Питание опухоли

Гипоксия, или низкий уровень кислорода, является важнейшим элементом микроокружения опухоли. Недостаток кислорода способствует инвазии и метастазированию раковых клеток: низкий уровень запасов приводит к отбору в пользу более подвижных экземпляров. Проведенные исследования показывают, что восстановление нормального доступа опухоли к ресурсам может способствовать сокращению метастазов, а применение небольших доз антиангиогенных препаратов (которые помогают регулировать приток крови к опухоли) может повысить эффективность лечения. Как мы уже видели ранее в этой главе, более стабильный поток ресурсов является также и следствием адаптивной терапии, что способствует ее успеху.

Нормализация притока питательных веществ к опухоли, по всей вероятности, оказывает влияние на то, в пользу какого жизненного цикла клеток протекает естественный отбор. Если говорить в целом, то наличие стабильного доступа к низкому уровню ресурсов способствует отбору в пользу индивидов с долгим жизненным циклом. Судя по всему, это характерно и для опухоли: при нормализации ресурсов отбор идет в пользу клеток с более низким уровнем пролиферации и меньшей склонностью к расселению.

Стратегия предоставления опухоли стабильного доступа к ресурсам может показаться парадоксальной – разве нам не следует стремиться морить опухоль голодом? Проблема в том, что при нехватке питания клетки опухоли с большей вероятностью меняют экспрессию генов в пользу повышенной подвижности, а также возникает давление отбора в пользу более подвижных клеток. Если обеспечить опухоли доступ к запасам (небольшой, но стабильный), то опухоль, может, и продолжит расти, однако это куда лучше, чем подталкивать ее к инвазии и метастазированию. Это сродни тому, что Уинстон Черчилль сказал о демократии: что это худшая форма правления, не считая всех остальных, что были опробованы. Обеспечение опухоли ресурсами может показаться плохой идеей, так как это способствует пролиферации и росту клеток, однако это куда лучше, чем их миграция в другие области организма с образованием метастазов.