Афина Актипис – Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить (страница 40)

Согласно мифологии, феникс сгорает в великом огне, после чего возрождается из пепла обновленным, более сильным и молодым. Эта птица, сверкающая своим огненно-красным оперением, является символом стойкости и жизни. Такую же устойчивость демонстрирует и рак по отношению ко многим применяемым к нему методам лечения.

Подобно фениксу, рак способен возрождаться из пепла, в том числе благодаря тем самым силам, которые должны были его уничтожить. Устойчивость рака – следствие его эволюционной природы: он представляет собой разрозненную популяцию клеток, которые быстро эволюционируют под действием естественного отбора. Лучевая или химиотерапия рака становятся эволюционным давлением, отбирающим клетки, которые способны их пережить. В результате в следующем поколении раковых клеток преобладают потомки тех, которым лучше всего удалось перенести примененные методы лечения. Таким образом, если в результате терапии не удается уничтожить все раковые клетки до последней (как это часто происходит), то опухоль может вырасти снова. По сути, мы своими собственными руками направляем эволюцию опухоли на наше уничтожение, хотим мы того или нет.

За последние пару десятилетий человечество достигло небывалого прогресса в лечении рака – некоторые его виды, такие как рак щитовидной железы и детский лейкоз, эффективно лечатся. По данным Американского онкологического сообщества, у некоторых видов рака чрезвычайно высокие показатели пятилетней выживаемости: почти 100 % для ранних стадий опухоли щитовидной железы и от 60 до 85 % для детского лейкоза, в зависимости от конкретного типа. Между тем в плане стратегий борьбы с раком на поздних стадиях мы зашли в тупик. Метастатический рак – это зверь, которого мы не понимаем, а устойчивый к лекарствам – еще большая загадка. Текущие методы его лечения способны разве что продлить жизнь на несколько месяцев, а некоторые исследования показывают, что паллиативная помощь (сосредоточенная на улучшении качества жизни пациентов и уменьшении боли) не менее эффективна, чем дорогостоящее и болезненное лечение, направленное на избавление от метастатического рака.

В связи с этим возникает вопрос, который был сформулирован эволюционным биологом и специалистом по инфекционным заболеваниям Эндрю Ридом: «Как мы должны лечить пациентов, если лекарственная устойчивость уже присутствует у опухоли или инфекции, а никакой альтернативы нет?» Следует ли нам продолжать применять агрессивную терапию, или же лучше рассмотреть менее опасный подход, который не приводит к столь сильному давлению отбора в пользу развития у раковых клеток резистентности? «Препараты вызывают устойчивость, а пичкая пациентов сильными лекарствами, мы просто устраняем конкурентов у клеток и микробов, которые мы не в состоянии убить», – замечает Рид. Другими словами, своим лечением мы направляем процесс эволюции внутри опухоли.

И если мы не в состоянии уничтожить агрессивным лечением все раковые клетки, то в итоге можем ненароком создать условия, создающие эволюционное преимущество для клеток, которые мы контролировать не можем.

Мы с коллегами задались вопросом: существует ли способ отличать опухоли, которые мы в состоянии успешно вылечить с помощью агрессивной терапии, от тех, которые в ходе своей эволюции научатся наши стратегии обходить? Чтобы разобраться в этом, мы провели совещание в Центре изучения генома научного фонда «Веллком Траст». В результате был установлен ряд принципов оценки эволюционного потенциала рака – так называемые Эво-индекс и Эко-индекс (рис. 7.1). «Прежде всего, важно понимать, что рак постоянно меняется, – сказал Карло Малей, руководивший встречей. – До сих пор у нас не было инструментов измерения динамики развития опухоли». Предложенные индексы Эво и Эко представляют собой рекомендации по разработке биомаркеров для классификации опухолей на основе их эволюционных и экологических характеристик.

Рисунок 7.1. Индексы Эво и Эко позволяют дать количественную оценку эволюционной и экологической динамике опухоли, которая может помочь нам более эффективно классифицировать и лечить рак. У индекса Эво (показан на рисунке) два параметра: генетическое разнообразие клеток опухоли и генетические изменения, происходящие в ней со временем. Значения обоих параметров могут быть как высокими, так и низкими, что приводит нас к делению всех опухолей на четыре основных типа в рамках данной классификации. Эти разные типы опухолей, скорее всего, будут по-разному реагировать на лечение, так что данная типология может послужить эффективным руководством для персонализированного лечения рака. Индекс Эко (здесь не показан) также имеет два параметра: доступность ресурсов и наличие опасностей, что дает нам еще четыре подкатегории для классификации. Есть надежда, что, используя эти два индекса вместе, мы научимся более эффективно классифицировать и лечить рак.

Биомаркеры помогают нам диагностировать рак и выделять группы риска – то есть определять, у каких пациентов высок риск образования метастазов. Большинство биомаркеров рака представляют собой различные молекулярные сигнатуры, такие как мутация в определенном гене или наличие определенного рецептора. Как правило, биомаркеры специфичны для определенного типа рака или же помогают получить представление о наиболее вероятных реакциях опухоли на конкретную терапию.

Традиционный патологический анализ, как правило, состоит в изучении образца опухоли под микроскопом и ее генома одновременно. Специалисты по биологии рака иногда сравнивают традиционные методы патологического исследования с попыткой понять правила футбола фотографиям – о конкретных действиях игроков остается только догадываться.

Эволюционно-экологический подход предлагает нам новый взгляд на персонализированное лечение рака. Вместо того чтобы искать различные биомаркеры, такие как конкретные мутации, и строить план лечения, основываясь на обнаруженных мутациях, индексы Эво и Эко позволят нам классифицировать (и в конечном счете лечить) опухоль на основании ее эволюционных и экологических характеристик. «С помощью индексов Эво и Эко мы пытаемся понять правила игры, измеряя динамику, эволюционные стимулы и давление отбора на клетки опухоли», – заключил Малей. Цель этих индексов – измерить ключевые эволюционные и экологические параметры опухоли, чтобы точнее предсказать ее дальнейшее развитие.

Эво-индекс включает два параметра: генетическое разнообразие опухоли и скорость генетических изменений в ней. В Эко-индексе также два параметра: ресурсы (такие как кровь) и опасности (такие как угроза уничтожения со стороны иммунной системы), присутствующие в среде обитания клеток. Вместе эти факторы могут помочь предсказать наиболее вероятный сценарий эволюции опухоли, а также, что особенно важно, как она будет реагировать на различные виды лечения.

Индексы Эко и Эво являются инструментами, которые могут помочь нам идентифицировать опухоли с различной эволюционной динамикой. Мы надеемся, что измерение этих параметров позволит разрабатывать и корректировать методы лечения, основанные на конкретной динамике конкретной опухоли, а не просто на ее статических свойствах, таких как генетический профиль в один отдельный момент времени.

КАК МЫ УЖЕ С ВАМИ ВИДЕЛИ, РАК – ЭТО ОЧЕНЬ ХИТРЫЙ И ГИБКИЙ ВРАГ, И, ЕСЛИ МЫ ХОТИМ КОНТРОЛИРОВАТЬ ЕГО, НАМ, ПОЖАЛУЙ, СЛЕДУЕТ СТАТЬ ЕЩЕ ХИТРЕЕ И ИЗОБРЕТАТЕЛЬНЕЕ.

Большинство современных видов терапии представляют собой огонь на поражение по опухоли в надежде, что от нее ничего не останется. Лечение, использующее эволюционный подход, такое как адаптивная терапия, действует куда более точечно: оно корректирует ландшафт приспособленности опухоли для изменения ее эволюционной траектории. Существует много потенциальных стратегий для контроля популяции раковых клеток за счет изменения их эволюционного пути: замедления, перенаправления и уничтожения только тех, что с наибольшей вероятностью могут принести проблемы.

При рассмотрении эволюционирующей популяции эволюционные биологи часто прибегают к концепции так называемого ландшафта приспособленности. Вершины гор на этом ландшафте соответствуют наиболее приспособленным фенотипам, а подножия и равнины – наименее приспособленным. По мере эволюции популяции она, можно сказать, поднимается в гору на ландшафте приспособленности (рис. 7.2), с каждой сохранившейся мутацией забираясь все выше.

Рисунок 7.2. Одной из причин развития рака в организме является более высокая приспособленность клеток с раковыми свойствами – таким клеткам на ландшафте приспособленности соответствует самая высокая точка. Ландшафт приспособленности – это графическое отображение траектории эволюции популяции. Со временем клетки организма накапливают мутации. Некоторые из этих мутаций позволяют клеткам перемещаться на более высокую точку ландшафта приспособленности. Эти более приспособленные клетки с большей вероятностью оставят потомство, тем самым подвинув популяцию клеток вверх на ландшафте, приблизив ее к вершине, соответствующей раку (вверху). Предотвратить развитие рака можно, изменив, например, траекторию эволюции клетки на ландшафте приспособленности или даже переделав сам этот ландшафт, за счет изменения экологии организма (внизу). Так, раковые клетки можно было бы «заманивать» на локальные вершины, тем самым не давая им подняться выше этих локальных максимумов, навсегда лишив возможности добраться до настоящей вершины – самой высокой точки всего ландшафта. Изменение ландшафта приспособленности с целью корректировки траектории эволюции рака – одна из стратегий эволюционного подхода к сдерживанию рака.