Афина Актипис – Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить (страница 36)
До сих пор мы говорили о том, как сотрудничество между раковыми клетками может давать им эволюционное преимущество в рамках экосистемы организма. Но существует и другая важная составляющая экосистемы – микробиом. Под ним подразумеваются все микроорганизмы – включая бактерии, дрожжи и вирусы, которые обитают внутри и снаружи нас.
МИКРОБЫ БЫЛИ ОБНАРУЖЕНЫ ВНУТРИ ОПУХОЛЕЙ И ВОКРУГ НИХ, И ИМЕЮТСЯ СВИДЕТЕЛЬСТВА О ТОМ, ЧТО НЕКОТОРЫЕ МОГУТ СПОСОБСТВОВАТЬ РАЗВИТИЮ РАКА, В ТО ВРЕМЯ КАК ДРУГИЕ МОГУТ ПОМОЧЬ ОТ НЕГО ЗАЩИТИТЬСЯ.
Если говорить в целом, микробиом можно рассматривать в качестве еще одного потенциального действующего лица в драме о многоклеточном сотрудничестве и недобросовестном поведении. Он может способствовать как взаимодействию между клетками, так и его разрушению. Некоторые микробы приносят пользу человеку, поддерживая здоровье. Они защищают нас от болезни, помогают усваивать питательные вещества и даже вероятно снижают риск воспалительных процессов и депрессии. Можно сказать, что они сотрудничают с нами, их многоклеточным носителем, в результате чего в выигрыше оказываются обе стороны. Интересы же других микробов – например, тех, что вызывают различные инфекционные заболевания, – обычно не совпадают с нашими. Они процветают, эксплуатируя наш организм – используя ресурсы ради собственного выживания и размножения.
Патогенные микробы могут подрывать наше здоровье разными способами. Один из них – увеличение риска развития рака.
Примерно от 10 до 20 всех случаев рака у человека связаны с определенными микроорганизмами, а насчет многих других микробов (равно как и многоклеточных паразитов) есть подозрения, что они также играют свою роль в развитии рака, пускай и не всегда напрямую. Причем касается это не только людей – многие виды рака в мире дикой природы также связаны с микробными инфекциями. В некоторых случаях микроорганизмы могут получать прямую выгоду от пролиферации раковых клеток, если те создают для них какие-то благоприятные условия своей жизнедеятельностью. В идеале наши микробы должны сотрудничать со здоровыми клетками организма, помогая поддерживать здоровье и защищая нас от рака. Но что происходит, когда микробы начинают сотрудничать с предателями?
Раковые клетки и микробы могут взаимодействовать между собой, объединяя усилия для более эффективной эксплуатации многоклеточного организма. Такое межвидовое сотрудничество может развиваться просто в результате ассортативности – предпочтительного взаимодействия сотрудничающими единицами между собой, – о которой я уже говорила ранее в этой главе.
Как же именно микробы увеличивают риск развития рака своим сотрудничеством с раковыми клетками? Некоторые, такие как вирус папилломы человека (ВПЧ), в этом плане довольно прямолинейны: они проникают в клеточное ядро и стимулируют пролиферацию клетки, тем самым увеличивая риск развития рака, отчасти влияя на белок p53. В результате и вирус, и клетка делают больше своих копий. Есть и другие пути: некоторые микробы, к примеру, производят повреждающие ДНК вещества или же факторы вирулентности, стимулирующие пролиферацию клеток. Кроме того, микробы и раковые клетки могут вырабатывать факторы роста друг для друга, а также обладают способностью укрывать друг друга от иммунной системы. Но даже на этом список не заканчивается: микробы могут помогать раковым клеткам проникать в ткани и образовывать метастазы за счет производства токсинов, придающих раковым клеткам подвижность, а также производства специальных молекул, способствующих метастазированию.
С другой стороны, некоторые микробы защищают нас от рака, и какие-то даже используются в лечении онкологических заболеваний уже более 100 лет – их продолжают применять и по сей день. (Так, например, врачи используют бактерию
Микробы могут усиливать барьерную функцию кишечника, улучшать иммунную функцию, ингибировать пролиферацию клеток, а также помогать регулировать обмен веществ (рис. 6.3).
Рисунок 6.3. Микробы способны оказывать влияние на многие аспекты развития рака, в одних случаях способствуя ему (слева), а в других – защищая от него организм (справа). Болезнетворные микробы могут вызвать повреждения ДНК и нарушение структуры ДНК, усиливать воспаление, а также нарушать нормальную барьерную функцию кишечника. Полезные микробы, с другой стороны, способны усиливать барьерную функцию кишечника, улучшать иммуномодуляцию и помогать регулировать клеточный обмен веществ. Полезные микробы также могут обеспечивать важными питательными веществами и факторами клетки эпителия, тем самым улучшая их работоспособность, сокращая повреждения ДНК и помогая сохранять метилирование ДНК.
Ряд исследований указывает на то, что пробиотики и пребиотики могут способствовать профилактике рака у людей: метаанализ показал, что употребление большого количества клетчатки (которая является пребиотиком, так как ей питаются полезные микроорганизмы) связано с пониженным риском рака толстой кишки – исследования в этой области начались недавно, и не во всех был обнаружен этот защитный эффект, однако эти данные заслуживают внимания. Эта область исследований активно развивается, и на нее возлагают большие надежды.
Если мы научимся эффективной профилактике и лечению рака с помощью пребиотиков и пробиотиков, то сможем улучшить здоровье человека, избавив его при этом от токсичной нагрузки современных противораковых терапий, не говоря уже об огромной экономии денег.
У микробов также могут наблюдаться различные условные реакции на информацию, получаемую от нашего организма. Так, они могут включать гены вирулентности в ответ на нехватку питательных веществ. Необходимо проделать еще немало работы, чтобы понять, какую именно роль обработка информации играет в создании и поддержании сотрудничества между клетками человеческого организма и нашим микробиомом – другими словами, наблюдается ли между ними какая-то «взаимность». Как бы то ни было, уже не вызывает сомнений, что контакт между нормальными клетками и микробиомом является важнейшим фактором здоровья и что в некоторых случаях развитие рака сопровождается активным сотрудничеством между раковыми клетками и микробами внутри нашего организма.
Некоторые клональные экспансии способны остановить рак
На страницах этой книги я постоянно говорю о том, что недобросовестное поведение может давать раковым клеткам эволюционное преимущество перед нормальными и приводить к их клональной экспансии. Между тем новые исследования указывают и на другие возможные причины формирования клональных экспансий – некоторые из них могут защищать нас от рака.
Мы уже говорили о том, как в течение нашей жизни накапливаются мутации, часть которых может увеличивать риск развития рака. На самом деле у каждого из нас имеются участки кожи с клональными экспансиями клеток, несущими в себе злокачественные мутации – вроде мутаций в гене TP53. Вплоть до недавнего времени исследователи предполагали, что мутации, обнаруживаемые в клональных экспансиях, являются наиболее вероятными движущими факторами развития рака. Так, например, мутации гена, кодирующего рецептор NOTCH1 (этот белок участвует в передаче сигналов между клетками и задействован во многих ее функциях), наблюдаются примерно у 10 % пациентов с раком пищевода. Исследователи предполагали, что эти мутации, скорее всего, способствуют развитию данного вида рака. Так было до тех пор, пока Иниго Мартинкорена, специалист в области биоинформатики и эволюционной геномики, не осознал, что этому анализу кое-чего недостает, а именно – измерения уровня мутаций в нормальных, здоровых клетках. Чтобы действительно понять, способствуют ли подобные мутации развитию рака, было необходимо продемонстрировать, что они чаще встречаются в опухолях, чем в здоровых тканях.
Вместе с коллегами Мартинкорена провел генетический анализ 844 образцов ткани пищевода от покойных доноров, у которых в анамнезе не было никаких данных о раке пищевода: он хотел понять, как часто такие мутации встречаются в нормальной, здоровой ткани. К своему удивлению, Мартинкорена обнаружил, что мутации гена NOTCH1 встречались гораздо чаще: их содержали от 30 до 80 % образцов здоровой ткани пищевода, по сравнению с 10 % образцов опухолей пищевода, по данным предыдущих исследований. Такой же результат – более высокий уровень мутаций гена NOTCH1 в здоровых тканях пищевода – впоследствии удалось получить и другим ученым. Эти данные говорят о том, что клональные экспансии, несущие в себе NOTCH1-мутации, на самом деле могут обеспечивать защиту от рака пищевода. И действительно, в рамках все того же исследования Мартинкорена вместе с коллегами обнаружил, что мутации гена TP53 в нормальных тканях пищевода встречались редко, в то время как при раке они наблюдались повсеместно (в 90 % образцов). Вполне возможно, что клональные экспансии, несущие в себе NOTCH1-мутации, буквально занимали место в тканях, усложняя разрастание клональных экспансий с мутациями в гене TP53.