Афина Актипис – Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить (страница 24)

Крупным организмам требуется более интенсивная пролиферация клеток – сначала для достижения размера, а потом для его поддержания. Быстрая же пролиферация, в свою очередь, увеличивает риск развития рака. Но если сравнивать между собой разные виды, эта закономерность нарушается. У слонов и других организмов с длинным жизненным циклом есть свои эволюционные козыри в рукавах, позволяющие им быть одновременно большими и невосприимчивыми к раку.

СЛОНЫ МОГУТ ПОХВАСТАТЬСЯ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫМИ КОПИЯМИ ГЕНА ПОДАВЛЕНИЯ ОПУХОЛИ TP53, ЧТО СПОСОБСТВУЕТ НИЗКОМУ УРОВНЮ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ РАКОМ (У НАС ТАКИХ КОПИЙ ВСЕГО ДВЕ – ПО ОДНОЙ ОТ ОТЦА И ОТ МАТЕРИ).

Как мы с вами уже видели, ген TP53 помогает контролировать пролиферацию клеток и активирует запрограммированную гибель клеток, повреждения которых уже не подлежат исправлению. Он выступает в роли детектора недобросовестности нашего генома, который отслеживает ненормальное поведение и должным образом на него реагирует.

TP53 – один из генов-супрессоров опухоли, причем один из самых важных: он помогает поддерживать здоровое состояние клеток за счет обнаружения различных проблем, таких как повреждения ДНК. Найдя их, он останавливает клеточный цикл до тех пор, пока ошибка не будет исправлена. А если проблему невозможно решить, ген TP53 начинает посылать клетке сигналы, провоцирующие ее апоптоз. С дополнительными копиями гена TP53 слоны получают дополнительную дозу всех функций подавления рака, их организм становится еще более чувствительным к повреждениям ДНК, что повышает вероятность успешного уничтожения таких бракованных клеток.

Карло Малей, специализирующийся на раке эволюционный биолог (по совместительству мой коллега и муж), вместе со своей студенткой Алеей Коулин обнаружил эти дополнительные копии TP53 в геноме слона. Они выдвинули предположение, что копии могут играть важную роль в низком уровне заболеваемости раком у этих животных. Полученные Малеем результаты привлекли внимание Джошуа Шиффмана, детского онколога, который после смерти своей собаки решил заняться изучением связи между раком у собак и у людей. В ходе своих экспериментов Шиффман облучал клетки и измерял уровень апоптоза – он хотел разобраться в механизмах развития синдрома Ли—Фраумени, о котором я уже упоминала ранее в этой главе. Дети с этим синдромом рождаются только с рабочей одной копией гена-супрессора опухоли TP53, в то время как обычно у человека их две (по одной от отца и от матери). У таких детей почти стопроцентная вероятность заболеть раком в течение жизни, и у многих из них развивается несколько разных видов заболевания, причем порой еще в раннем детстве. Эта жестокая болезнь носит наследственный характер: порой от нее страдают целые семьи.

Шиффман обнаружил, что при облучении клеток крови людей с синдромом Ли—Фраумени они реагировали на радиацию необычным образом. Вместо того чтобы погибнуть, как обычные клетки в случае повреждения своей ДНК, эти продолжали жить. В конечном счете это делает организм более восприимчивым к раку. При синдроме Ли—Фраумени клетки с сильными повреждениями ДНК продолжают жить из-за неисправной копии гена TP53, и эти мутировавшие клетки могут угрожать жизни пациента, увеличивая риск развития рака.

Малей и Шиффман решили объединиться и вместе изучить реакцию на повреждения ДНК в клетках слонов, чтобы понять, помогают ли эти многочисленные копии гена TP53 защищать слонов от потенциально раковых клеток. Они заручились помощью Лизы Абеглен, специалиста по молекулярной патологии и специалиста по биологии рака из Института онкологии Хантсмана. Облучая культивированные клетки из слоновьей крови, Абеглен вместе с другими членами исследовательской группы обнаружила запредельно высокий уровень апоптоза: в ответ на радиацию клетки слонов массово самоуничтожались. Таким образом, они совершают самоубийство при малейшем намеке на проблему, тем самым крайне эффективно защищая организм от мутировавших клеток, которые могли бы привести к развитию рака.

Когда ученые культивируют клетки слона в чашке Петри, а затем подвергают их воздействию радиации, это приводит к активации гена TP53 с последующим образованием белка p53, который, в свою очередь, провоцирует смерть у клеток с высоким уровнем мутаций. Возвращаясь к нашей аналогии с удержанием равновесия на натянутом канате: производство этого генетического продукта, белка p53, клонит слона вправо, так как контроль клеточного поведения усиливается. Когда ген TP53 активируется (например, вследствие повреждений в результате воздействия радиации), это приводит к синтезу p53, которым наполняется ведро справа, Это помогает слону справляться с повышенным риском развития рака, возникающим при воздействии различных внешних факторов, таких как радиация.

Исследовательская группа объединила результаты работы Малея, показавшего, что у слона имеется 40 копий гена TP53, с данными из лаборатории Шиффмана о беспрепятственном самоуничтожении клеток в ответ на радиацию. Объединение вычислительной биологии и геномики с лабораторными исследованиями клеточной реакции на повреждения ДНК in vitro – прекрасный пример того, как многого могут добиться междисциплинарные группы в разрешении таких старых загадок, как парадокс Пето.

Другим исследовательским группам удалось повторить полученные Малеем и Шиффманом результаты и найти новые доказательства того, что слоны обходят парадокс Пето наличием множества копий гена TP53. Эволюционный биолог Винсент Линч из Чикагского университета совершенно независимо пришел к тому же самому открытию о наличии у слонов нескольких копий гена TP53. Изучая ДНК шерстистых мамонтов и других вымерших родственников слонов, Линч вместе с коллегами воссоздал процесс изменения количества копий гена TP53 в ходе эволюции. Они обнаружили, что количество копий этого гена росло параллельно с увеличением размера животного. Эти данные указывают на то, что увеличение размеров организма, возможно, способствует появлению в результате эволюции более мощной противораковой защиты в виде дополнительных копий гена TP53.

СЛОНЫ – НЕ ЕДИНСТВЕННЫЙ ВИД ЖИВОТНЫХ, У КОТОРОГО В ХОДЕ ЭВОЛЮЦИИ ПОЯВИЛИСЬ УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫЕ СИСТЕМЫ ПОДАВЛЕНИЯ РАКА, СДЕЛАВШИЕ ВОЗМОЖНЫМ КРУПНЫЙ РАЗМЕР.

Марк Толлис, эволюционный биолог из университета Северной Аризоны (а также член нашей исследовательской группы), обнаружил, что у горбатых китов имеются дубликаты генов, отвечающих за апоптоз. В их популяции происходил положительный отбор генов, ответственных за контроль клеточного цикла, обмен сигналами между клетками, а также клеточную пролиферацию – их в геноме горбатых китов оказалось намного больше, чем у китообразных меньшего размера (включая кашалота, афалину и касатку).

Под строгим контролем

Поддержание баланса клеточной свободы и контроля клеточного поведения – это динамический процесс, который не прекращается на протяжении всей жизни организма. Гены вроде TP53 экспрессируют белки не постоянно, – если бы это было так, то нас на канате слишком сильно склонило бы влево, что имело бы свои собственные негативные последствия (вроде преждевременного старения или низкой репродуктивной функции). Слонов не просто сильнее клонит вправо – их организму приходится более тщательно и активно следить за поддержанием баланса, чем животным меньшего размера, таким как мыши. Большой размер и высокая продолжительность жизни требуют одновременно и более эффективного подавления рака, и более тщательного контроля отвечающих за это систем, чтобы не дать организму свалиться с натянутого каната в течение его жизни. Таким образом, важно не просто производить больше белков, которые усиливают клеточный контроль, но и делать это в нужное время и в необходимом количестве.

Как же организмы контролируют контролеров? Одним из способов является создание генных сетей (связей между генами, позволяющих им оказывать влияние на состояние друг друга), объединяющих гены, способствующие клеточной свободе, с генами, которые усиливают контроль клеточного поведения. Отслеживая и регулируя производство генетических продуктов, эти сети помогают организму дольше поддерживать это шаткое равновесие (как мы уже видели ранее на примере того, как ген TP53 считывает сигналы).

Гены, склоняющие баланс в сторону клеточной свободы (способствующие более активной пролиферации клеток), – самые древние. Они появились еще в эпоху одноклеточной жизни.

Гены же, которые склоняют баланс в сторону большего клеточного контроля, появились в геноме в результате перехода к многоклеточной жизни. Многие их этих генов, которые иногда называют генами-смотрителями или генами общего контроля, способствуют межклеточному сотрудничеству, без которого невозможно существование жизнеспособного многоклеточного организма. Существует еще одна категория генов, занимающих промежуточное положение между «одноклеточными» генами свободы и «многоклеточными» контроля. Эти гены, называемые генами-привратниками, или генами хранителями клеточного цикла, помогают поддерживать равновесие всей системы, динамически реагируя на любые изменения и посылая сигналы обеим сторонам, чтобы они корректировали уровень своей активности по мере надобности.