Афина Актипис – Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить (страница 26)
У заразных опухолей собак и тасманских дьяволов много общего, только вот, в отличие от опухоли собак, у клеток лицевой опухоли тасманского дьявола нет единого предка. У них их два: самец и самка. У первой обнаруженной опухоли тасманского дьявола, ОЛОТД1, имеется две X-хромосомы, что указывает на ее происхождение от самки. У второй же обнаруженной опухоли, ОЛОТД2, оказалась одна Y-хромосома, как и у самцов.
Это говорит о том, что заразная раковая опухоль у тасманских дьяволов, возможно, не такая уж и большая редкость, а в ходе эволюции она может появляться чаще, чем считалось ранее. Элизабет Мерчисон, одна из ученых, занимающихся изучением ЛОТД, рассказала мне, что в начале изучения болезни они с коллегами думали, что подобный рак – огромная редкость в живой природе. Обнаружив же наличие второго предка в 2016 году, они были вынуждены переосмыслить свое представление о заразном раке. Возможно, он не такой уж редкий и необычный, как нам казалось.
Одной из причин существования заразного рака является то, что раковым клеткам удается остаться незамеченными иммунной системой.
При низком уровне генетического разнообразия популяции – как это наблюдается у собак и тасманских дьяволов – раковые клетки, которым удалось в ходе своей эволюции обойти иммунную систему одной особи, могут справиться и с иммунной системой другой при наличии достаточного генетического сходства между ними.
Трансмиссивные раковые опухоли у собак и тасманских дьяволов разрастаются подобно пересаженной ткани в открытых ранах, полученных в результате стычек между животными или спаривания. Нормально функционирующая иммунная система, как правило, распознает чужеродную ткань и отторгает трансплантат. Вот почему для пересадки органов необходимо наличие тканевой совместимости между донором и реципиентом, а также прием иммунодепрессантов.
И собаки, и тасманские дьяволы прошли сквозь генетическое «бутылочное горлышко» – период резкого сокращения численности популяции с вытекающим отсюда сокращением генофонда. У собак это стало главным образом результатом селекционного разведения людьми с целью создания пород, которые есть у нас на данный момент. У тасманских дьяволов падение генетического разнообразия стало, прежде всего, результатом кампаний по их уничтожению европейскими поселенцами, прибывшими на остров в XIX веке. Клеткам трансмиссивной раковой опухоли гораздо легче перепрыгивать с одного носителя на другого в популяции с низким уровнем генетического разнообразия, так как высока вероятность генетического сходства иммунных систем старого и нового носителей.
Низкое генетическое разнообразие – не единственная причина, по которой раковым клеткам удается обойти иммунную систему тасманского дьявола.
Клетки ЛОТД могут сделаться практически невидимыми для иммунитета за счет снижения экспрессии генов главного комплекса гистосовместимости (ГКГС). Белки ГКГС выставляют на поверхность клетки фрагменты белков, которые клетка производит. Тем самым иммунная система отличает свои клетки от чужих. Раковые опухоли человека также зачастую прибегают к этой стратегии, чтобы обойти иммунную систему. Понижая уровень экспрессии ГКГС, клетки ЛОТД более успешно делятся и перемещаются по организму, не вызывая при этом иммунной реакции.
Клетки ТВОС также учатся обходить эту систему распознавания чужеродных тканей. Экспрессия «меток» ГКГС на внешней стороне клетки, которые ее идентифицируют, понижается, благодаря чему этим клеткам оказывается проще оставаться незамеченными. Однако в случае с опухолью собак метки ГКГС отсутствуют только изначально, и их экспрессия по неизвестным причинам может произойти на более поздних стадиях развития опухоли. Порой у этих опухолей и вовсе происходит регрессия, связанная с усилением экспрессии ГКГС и появлением иммунных клеток в месте расположения опухоли. Эти сходства и различия между опухолями собак и тасманских дьяволов указывают на то, что у млекопитающих в целом иммунная система, вероятно, способна сдерживать распространение и развитие заразного рака.
Проблема трансмиссивных раковых опухолей затронула не только сухопутные, но и водные формы жизни. На самом деле они могут быть гораздо большей проблемой для водных организмов, таких как моллюски, которые постоянно контактируют с потенциально раковыми клетками, плавающими в воде вокруг них. Двустворчатые моллюски, класс водных беспозвоночных, включающий моллюсков, мидий, морских гребешков и устриц, встречаются как в пресной, так и в соленой воде. Они являются фильтратами – питаются мелкими плавающими организмами, отфильтровывая их из воды, – а значит, для поимки добычи им не нужны ни голова, ни рот, ни способность самостоятельно перемещаться. Они просто лежат на камнях или зарываются в подводные отложения, извлекая из омывающей их воды все необходимые для выживания питательные вещества.
Проблема в том, что вместе с водой к ним внутрь могут попадать и свободноплавающие раковые клетки. Двустворчатые моллюски зачастую живут колониями, состоящими из генетически похожих особей, в результате чего раковые клетки, отслоившиеся от одного моллюска, могут попасть вместе с водой в другого поблизости.
Иммунная система двустворчатых моллюсков состоит из нескольких уровней защиты: внешней раковины, слизистых оболочек и системы активации кровяных клеток под названием гемоциты, которые играют важную роль в обнаружении потенциальной инфекции и реагировании на нее. В идеале гемоциты помогают защищать двустворчатых моллюсков от инфекции, однако, к сожалению, они также подвергают их риску смертельного рака наподобие лейкоза, который развивается при чрезмерно активной пролиферации гемоцитов. На сегодняшний день такие напоминающие лейкоз виды рака были обнаружены по меньшей мере у пяти различных видов двустворчатых моллюсков. Майкл Метцгер, морской биолог из Тихоокеанского Северо-Западного научно-исследовательского института (который в то время работал в лаборатории морского биолога Стива Гоффа), подозревал, что некоторые из этих видов рака были результатом передачи раковых клеток от одной особи другой. Метцгер стал искать признаки клеток трансмиссивного рака у пяти видов моллюсков, достоверно подверженных раку по типу лейкоза. В каждом случае удалось установить связь между болезнью и заразными раковыми клетками. Метцгер даже обнаружил, что в одном из случаев рак передавался между разными видами моллюсков. Он предположил, что все виды рака по типу лейкоза у двустворчатых моллюсков могут быть связаны с передачей раковых клеток между особями.
Распространенность трансмиссивного рака у моллюсков также ставит под сомнение расхожее мнение о редкости заразного рака в природе и в истории жизни на нашей планете. Метцгер, равно как и я, думает, что заразный рак оказывал давление отбора на организмы с самого зарождения многоклеточной жизни. Возможно, мы не так часто встречаем трансмиссивный рак по той простой причине, что многоклеточные формы жизни находились под сильнейшим давлением отбора, способствовавшим появлению эффективных механизмов защиты от него, например за счет развития различных иммунных барьеров. При сбое в работе иммунной системы заразные раковые клетки могут прижиться и размножиться.
Известно, что двустворчатые моллюски восприимчивы к заразному раку из-за обитания в воде и специфического способа питания. Кроме того, у них, как у беспозвоночных, иммунная система отличается от нашей. На поверхности их клеток отсутствуют молекулы ГКГС, и мы лишь начинаем понимать, как именно иммунная система защищает их от внешних угроз.
Метцгер предположил, что двустворчатые моллюски могут использовать систему идентификации чужеродных клеток наподобие той, что реализована у асцидий: речь идет о так называемой системе слияния/гистосовместимости (Fu/HC). Этот механизм помогает защищать асцидий от паразитизма стволовых клеток, который может произойти, когда неродственные асцидии сливаются вместе, и клетки одной особи начинают размножаться в тканевых нишах стволовых клеток другой.
Проблема трансмиссивного рака у двустворчатых моллюсков, возможно, не сильно отличается от других проблем, которые приходится решать многоклеточным организмам для своей защиты от вторжения чужеродных клеток. Как мы уже видели ранее, на протяжении всей своей эволюции многоклеточной жизни приходилось решать проблему паразитизма стволовых клеток и родственного ему явления – паразитизма зародышевой линии.
Межвидовой рак между тем оказался характерен не только для моллюсков, которых изучал Метцгер. В 2013 году в больницу поступил один ВИЧ-инфицированный мужчина. У него были жар, кашель и потеря веса. Биопсия лимфатических узлов пациента показала наличие странных клеток, которые напоминали раковые, однако были гораздо меньше привычного. Ученые заподозрили, что, возможно, это был не рак, а просто инфекционное заражение каким-то одноклеточным эукариотом наподобие слизевика.
Внешний вид клеток и отсутствие тканевой структуры направили их по ложному следу. Генетический анализ показал, что на самом деле это были клетки ленточного червя, которые росли в организме пациента, подобно раковой опухоли. В отчетах об этом случае утверждается, что это чрезвычайно редкое явление, однако имеются данные как минимум еще о нескольких случаях подобного разрастания клеток ленточного червя в человеческих тканях. Причем у всех них есть одна общая и очень важная деталь: у каждого пациента была ослабленная иммунная система. Трое из четырех были ВИЧ-инфицированными, в то время как у четвертого иммунная система была ослаблена вследствие лимфомы Ходжкина. Нам неизвестно, стала ли эта болезнь результатом рака у живущего в организме ленточного червя, клетки которого затем перекинулись на ткани носителя, или же были задействованы какие-то другие механизмы ее развития – ясно лишь то, что ослабленная иммунная система является общим знаменателем для всех этих случаев. Скорее всего, этот межвидовой рак попросту не смог бы закрепиться в организме человека с нормальной иммунной системой.