Афина Актипис – Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить (страница 11)

Поиск недобросовестных клеток

У раковых клеток всегда будет эволюционное превосходство перед многоклеточными организмами, поскольку они размножаются очень быстро, делятся каждые несколько дней, в то время как многоклеточные организмы, подобные нам, дают потомство лишь каждую пару десятков лет. За счет этого эволюционные изменения в клетках происходят гораздо быстрее. С другой стороны, у нас есть преимущество – сложные стратегии контроля рака: еще до начала развития раковых клеток внутри организма он сам успел претерпеть миллионы лет эволюции, так что у него в рукаве есть несколько козырей для удержания потенциальных раковых клеток под контролем. Чтобы держать в узде клетки, нарушающие законы многоклеточного сообщества, наш организм в ходе эволюции обзавелся многоуровневыми механизмами обеспечения порядка, от восстановления поврежденных ДНК до систем контроля клеточного деления и иммунного надзора.

Клеточная совесть

Клетки наделены внутренними механизмами, контролирующими их поведение, – своего рода клеточным аналогом совести. Они отслеживают внутреннее состояние клетки на предмет любого ненормального поведения, которое может указывать на то, что эта клетка стала угрозой целостности или жизнеспособности многоклеточного организма, частью которого она является. Они позволяют клетке непрерывно проверять, должным ли образом она выполняет отведенные ей, как члену многоклеточного сообщества, функции. Разумеется, этот мониторинг происходит неосознанно: клетки просто отслеживают информацию с помощью своей генетических сетей. сети. Генная сеть представляет собой сложную систему обработки информации, благодаря которой клетка берет на входе различные проявления ненормального поведения, а на выходе получает сигналы тревоги, которые направляются другим элементам сети в случае обнаружения проблем.

Эта информация передается по различным генетическим сетям, например сетям гена подавления рака TP53. Подобные гены подавления рака и генетические сети, передающие им информацию, призваны обнаруживать повреждения ДНК, белки с нарушеной структурой или функцией и другие сигналы, которые могут указывать на то, что клетка вышла из строя и перестала служить интересам многоклеточного организма. Ген TP53 – это центральный узел в обширной сети передачи клеточной информации. Его роль – своего рода центральное разведывательное управление, которое отслеживает поведение клеток организма (рис. 3.3). Анализируя сигналы, полученные от клетки и ее соседей, он «решает» судьбу каждой из них. Исследователи рака прозвали ген TP53 хранителем генома, однако я предпочитаю называть его геномным детектором нахлебников. В случае своей активации ген TP53 может воспрепятствовать делению клетки, запустить процесс восстановления ДНК либо, если клетка слишком сильно повреждена, инициировать апоптоз (запрограммированную клеточную смерть).

Я еще вернусь к гену TP53, когда речь зайдет о раке у разных обитателей древа жизни. Различия в генах подавления рака, таких как ген TP53, играют важную роль в восприимчивости к раку у разных видов. Так, например, у слонов имеется сразу несколько копий гена TP53, что, скорее всего, является одной из причин их невероятной устойчивости к раку. К сожалению, внутренние противораковые системы клетки, такие как ген TP53, могут не сработать – во всех организмах, от слонов до мышей, – в результате чего клетки с поврежденной ДНК могут продолжить жить и размножаться. Если это случается, наш организм переходит на следующую линию обороны: соседский дозор.

Рисунок 3.3. Ген подавления рака TP53 выступает в роли центрального узла генной сети, где в результате анализа поступающей информации принимается решение о том, угрожает ли клетка жизнеспособности организма. По сути, ген TP53 играет роль системы обнаружения недобросовестности, действующей внутри каждой клетки. Производство белка p53 позволяет ему собирать информацию по различным аспектам клеточной функции, которые могут указывать на нечестное поведение клетки (включая аномальный метаболизм, поврежденную ДНК и неуместную миграцию). В ответ на эту информацию ген TP53 может прервать клеточный цикл, восстановить ДНК и даже при необходимости инициировать апоптоз (клеточное самоубийство).

Соседский дозор

Подобно тому как жители квартала следят за порядком у себя в районе, клетки наблюдают за тем, как ведут себя их соседи. Это помогает им на корню пресекать возникающие угрозы, а также обеспечивает надлежащее поведение соседних клеток в многоклеточной структуре. Механизмы клеточного дозора позволяют клеткам контролировать своих соседей: какие и в каком количестве гены они экспрессируют и не указывает ли это на какую-то проблему, например на недобросовестное поведение.

ОБЫЧНО КЛЕТКИ ВНУТРИ ОРГАНИЗМА ЧРЕЗВЫЧАЙНО ВОСПРИИМЧИВЫ К СИГНАЛАМ, ПОСТУПАЮЩИМ ОТ ИХ СОСЕДЕЙ.

Крейг Томпсон, президент Мемориального онкологического центра Слоана—Кеттеринга, описывает эту повышенную чувствительность следующим образом: каждая клетка нашего организма словно просыпается каждое утро с мыслями о самоубийстве, от которого ее приходится отговаривать соседям. И действительно, клетки постоянно посылают друг другу сигналы о поддержании жизнедеятельности, и они могут запустить процесс клеточного самоубийства при малейшем намеке на «неодобрение» со стороны кого-то из своих соседей. «Заметив», что одна из соседних клеток начала стремительно размножаться, другая клетка перестает посылать ей сигналы о поддержании жизнедеятельности и может даже отправить команду к апоптозу, призывая ее самоуничтожиться. Такая система соседского надзора помогает защитить организм от раковых клеток.

Внутренняя полиция

На случай, если сама клетка и соседский дозор не смогли предотвратить недобросовестное поведение, имеется еще одна линия защиты: иммунная система. Она контролирует весь организм, косвенно отслеживая сигналы неуместного поведения клеток, включая чрезмерную пролиферацию и потребление ресурсов, а также обход механизмов самоуничтожения путем патрулирования организма на предмет анормального уровня экспрессии генов. Иммунные клетки могут зафиксировать недобросовестное поведение клетки, обнаружив опухолевые антигены – белки, которые производят раковые клетки. Опухолевые антигены также могут образовываться в результате нарушения клеточного цикла, клеточной адгезии и в ходе стрессовой реакции клетки. Иммунная система собирает информацию о поведении клеток по всем тканям и системам органов, выискивая потенциальные признаки каких-либо нарушений – вроде присутствия этих опухолевых антигенов, – и направляет иммунные клетки в место обнаружения возможной угрозы. Иммунным клеткам поручено выискивать и уничтожать все, что причиняет вред многоклеточному организму, и раковые клетки не являются исключением. Если иммунной системе удается обнаружить и идентифицировать раковые клетки, то она отдает приказ об их ликвидации, тем самым помогая защищать организм.

В идеале эти три системы подавления рака – внутренняя, соседская и системная – занимаются совместным обнаружением и контролем потенциальных раковых клеток. Эти механизмы, как правило, справляются со своими задачами, однако они не застрахованы от сбоев. За эти механизмы отвечают гены, которые сами могут оказаться повреждены в процессе развития рака. Более того, многие из генов подавления рака могут быть подвержены мутациям даже в «нормальной» ткани без каких-либо признаков опухолеподобных образований.

В результате мутаций популяции раковых клеток могут научиться обходить все эти защитные системы.

Так, например, изменения гена TP53 могут вывести из строя внутриклеточные системы подавления рака. Мутациям подвержены и гены, отвечающие за взаимодействие между клетками, в результате чего клетки перестают обращать внимание на получаемые от своих соседей сигналы. Способность иммунной системы находить раковые клетки также постоянно подрывается в процессе эволюции рака. Раковые клетки учатся избегать уничтожения иммунной системой, меняя белки на своей поверхности или мешая передаче иммунных сигналов. Подобно популяциям животных, которые в результате эволюции учатся все лучше спасаться от хищников, популяции раковых клеток подвержены постоянному давлению отбора, под действием которого у них вырабатываются механизмы обхода защитных систем.

Клеточное разведывательное управление

Системы обнаружения недобросовестных клеток совместными усилиями разыскивают, подавляют и ликвидируют потенциальные раковые клетки, поддерживая здоровье организма. Внутри нас имеются обширные сети обработки информации в виде систем передачи сигналов от клеток, с помощью которых осуществляется контроль за соблюдением порядка в многоклеточной организации. Информация обрабатывается и передается не только между клетками, но и внутри клеток посредством генетических сетей вроде сети гена TP53, о которой мы уже говорили. Крупные организмы, такие как человек, научились использовать клеточные и генетические сигналы для обнаружения недобросовестного поведения на клеточном уровне и своевременного на него реагирования.

Принцип обработки информации помогает нам понять некоторые эволюционные загадки гена TP53 – в частности, почему, несмотря на огромную важность для подавления рака, его так легко можно вывести из строя. Ген TP53 вызывает недоумение: он играет невероятно важную роль в защите организма от рака, и тем не менее нам от каждого из родителей достается всего по одной его копии – в случае отсутствия или повреждения одной из них организм становится крайне уязвим перед раком, как это происходит при синдроме Ли—Фраумени (к которому я еще вернусь в другой главе). Ген TP53 также выступает центральным узлом генетической сети клетки, так что его повреждение чревато катастрофическими последствиями для контроля клеточного деления и апоптоза. Разве не было бы логично сделать систему обнаружения недобросовестного клеточного поведения более надежной и распределенной? Зачем направлять всю информацию через TP53?