Афина Актипис – Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить (страница 10)

Контроль клеточной пролиферации – важнейшая составляющая многоклеточного сотрудничества. Она обеспечивает организму стабильность и защиту от рака. Быстрая пролиферация клеток – один из ключевых отличительных признаков рака. Хроническому миелоидному лейкозу зачастую сопутствует мутация под названием «транслокация», которая «переписывает» свод правил поведения клеток, перенося участок одной хромосомы на другую. В результате образуется гибридный ген BCR-ABL, в котором промотор (участок гена, ответственный за его «включение») гена BCR соединяется с геном ABL (отвечающим за пролиферацию клеток иммунной системы). В результате этого слияния клетка считывает с полученной генетической последовательности инструкцию к продолжению пролиферации. Клетки, несущие данное изменение, продолжают делиться, когда обычные клетки этого не делают, и из-за мутации они не подчиняются тем же правилам, что и нормальные клетки. Как результат, они оставляют после себя больше клеток-потомков.

Рак также может развиваться и в результате мутаций, которые повреждают гены, регулирующие клеточную смерть, как TP53 – ген-супрессор опухолей, который я буду использовать в качестве примера на протяжении всей этой книги. Он помогает защищать многоклеточные организмы от поврежденных клеток, провоцируя их гибель, если поврежденная ДНК не может быть восстановлена. Если мутации затрагивают сам ген TP53, клетки продолжают жить и делиться, как бы сильно их ДНК ни была повреждена. Таким образом, повреждение TP53 и других регулирующих клеточную гибель генов может дать клеткам эволюционное преимущество: клетки, которым удается избежать смерти, оставляют после себя больше потомков, чем те, что строго соблюдают установленные правила и погибают, если начинают представлять угрозу жизнеспособности всего организма.

СБОИ МЕХАНИЗМОВ ПОДАВЛЕНИЯ ПРОЛИФЕРАЦИИ КЛЕТОК И КОНТРОЛИРУЕМОЙ КЛЕТОЧНОЙ СМЕРТИ – ЭТО ВСЕГО ЛИШЬ ДВА ПРИМЕРА ПОВРЕЖДЕНИЯ СВОДА ПРАВИЛ МНОГОКЛЕТОЧНОГО СОТРУДНИЧЕСТВА, КОТОРОЕ МОЖЕТ ПРИВЕСТИ К РАКУ.

Повреждения других элементов этого свода правил – например, генов, регулирующих использование ресурсов, разделение труда и уход за внеклеточной средой, – также могут способствовать развитию рака. Как правило, у раковых клеток имеются мутации в генах, регулирующих использование ресурсов, – а именно мутации метаболических путей[7], – что позволяет им потреблять гораздо больше запасов, чем это делают обычные клетки, соблюдающие установленные правила. Нарушение обычного разделения труда между клетками также может быть благоприятным фактором развития рака: отсутствие нормальной дифференцировки клеток либо их дедифференцировка (другими словами, возвращение к состоянию как у стволовых клеток, которые могут стать клеткой любого типа) может привести к изменению нормальной структуры тканей и нарушению работы целых органов и систем. Кроме того, клетки, не выполняющие свои функции, тратят меньше энергии, благодаря чему могут расходовать больше ресурсов на свою пролиферацию и другие задачи, угрожающие жизнеспособности многоклеточного организма. Наконец, раковые клетки могут никак не заботиться о внутренней среде организма и даже активно ее разрушать, например выделяя молочную кислоту. Молочная кислота способна разрушать внеклеточную матрикс[8], а вместе с ней и структуру тканей, тем самым позволяя раковым клеткам проникать в соседние ткани.

Одной из причин такой сложной эволюции рака является то, что естественный отбор протекает сразу на двух пространственно-временных уровнях: среди клеток внутри организма в течение его относительно непродолжительной жизни и среди всех организмов на протяжении очень длительного периода их эволюции. Раковые клетки эволюционируют внутри организма, однако организмы, лучше справляющиеся с подавлением рака – с помощью систем эффективного обнаружения и ликвидации недобросовестных клеток, – чаще выживают и оставляют больше потомства. Таким образом, для понимания загадочной природы рака необходимо иметь четкое представление о многоуровневом отборе.

Чтобы понять, как такой многоуровневый отбор отражается на сотрудничестве и недобросовестном поведении, давайте рассмотрим классический пример социальной дилеммы. Социальной дилеммой называют ситуацию, в которой стратегия, оптимальная для индивида, отличается от стратегии, оптимальной для всей группы в целом. Аналогичное явление наблюдается и в случае рака: то, что оптимально для отдельных клеток (недобросовестное поведение в многоклеточном сообществе), отличается от оптимальной стратегии с точки зрения всего организма в целом (соблюдения правил многоклеточного сотрудничества).

Представьте себе популяцию индивидов, среди которых есть как добросовестные члены группы, так и нахлебники. Скажем, у нас есть сто индивидов, поделенные на 10 групп по 10 в каждой. Подобную структуру принято называть метапопуляцией. Изначально популяция состоит из примерно равного количества нахлебников и добросовестных индивидов, распределенных по этим 10 группам (рис. 3.2). Из-за случайных вариаций в одних группах будут преобладать добросовестные индивиды, а в других – нахлебники. Будут также и группы с более-менее равным соотношением. У каждого индивида в любой группе есть выбор – вносить свой вклад во благо всей группы и в ущерб собственным интересам (как поступают добросовестные индивиды) или не вносить (как поступают нахлебники). Независимо от того, какой вклад каждый вносит в группу, все получают равную часть группового блага. Таким образом, добросовестные индивиды вкладываются в общественную пользу, в то время как нахлебники лишь пользуются внесенным ими вкладом.

Теперь давайте добавим в этот сценарий механизм естественного отбора: чем больше благ получает каждый индивид, тем с большей вероятностью он выживает и оставляет потомство – собственные копии в следующем поколении (рис. 3.2). Таким образом, внутри каждой группы нахлебникам будет доставаться больше, чем добросовестным индивидам, и они будут активно размножаться. Этот процесс чрезвычайно схож с тем, что происходит при развитии рака.

Если же сравнить группы между собой, то обнаружится интересная и парадоксальная закономерность. Внутри каждой группы у нахлебников имеется явное преимущество над добросовестными участниками, и постепенно их процентное соотношение в группе увеличивается. Между тем, если взглянуть на всю популяцию целиком, окажется, что объединения, в которых больше добросовестных индивидов, разрастаются, в то время как численность тех, где преобладают нахлебники, сокращается. Таким образом, в масштабах всей популяции добросовестные индивиды могут одержать победу, пускай в любой отдельно взятой группе у нахлебников и будет перед ними преимущество. Если эти группы могут делиться и копировать себя, то те, в которых меньше нахлебников, в итоге оставят после себя больше потомков.

Рисунок 3.2. Добросовестные индивиды способны превзойти нахлебников, если популяция подразделяется на несколько групп. Первоначальный состав групп показан вверху, и по мере продвижения вниз их размер и состав меняются. Объединения, в которых изначально преобладали нахлебники (слева), со временем уменьшаются в размере, в то время как те, в которых было больше добросовестных участников (справа) со временем разрастаются. Если рассматривать всю популяцию целиком, то со временем уровень сотрудничества возрастает, хотя в каждой отдельной группе относительное количество нахлебников и увеличивается. Этот кажущийся парадокс объясняется тем фактом, что группы, в которых больше добросовестных индивидов, растут быстрее тех, в которых преобладают нахлебники.

Любая популяция многоклеточных организмов, по сути, представляет собой метапопуляцию клеток, разделенных на группы примерно по 30 триллионов клеток (если это человек). Внутри каждого отдельного многоклеточного организма естественный отбор благоволит клеткам-нахлебникам, однако в рамках популяции многоклеточных организмов побеждают те, в которых больше клеток, добросовестно сотрудничающих друг с другом: такие организмы дольше живут и оставляют после себя больше потомства. В итоге поучается, что естественный отбор симпатизирует организмам, состоящим из более добросовестных клеток, которые лучше борются с клеточным нахлебничеством. Естественный отбор на уровне организмов отдает предпочтение клеточному сотрудничеству, а также способности к обнаружению и подавлению недобросовестного поведения клеток. Другими словами, отбор благоволит организмам с более эффективными системами подавления рака.

Естественный отбор происходит не только на двух очень разных уровнях, но и в двух очень разных временных масштабах. На протяжении сотен миллионов лет в ходе естественного отбора организмы становились все более эффективными в многоклеточном сотрудничестве и подавлении рака. С другой стороны, клетки подвержены естественному отбору на протяжении всей нашей жизни, и нахлебники имеют эволюционное преимущество перед добросовестными клетками внутри нашего тела.

Этот процесс многоуровневого отбора (также называемого групповым отбором) является общепринятым фактом применительно к раковым клеткам и многоклеточным организмам. Вместе с тем следует упомянуть, что до сих пор нет единого мнения по поводу того, оказывали ли подобные процессы какое-либо влияние на формирование человеческих популяций, в частности отдавала ли эволюция предпочтение сотрудничающим группам людей по сравнению с группами нахлебников. Самое прямое отношение к изложенным здесь идеям имеет тот факт, что нет никаких споров относительно важной роли многоуровневого отбора в понимании эволюции раковых клеток и эволюции механизмов подавления и контроля рака у многоклеточных организмов.