А. Котов – Коморбидность у пациентов с эпилепсией (страница 5)

На фоне применения индукторов может развиваться толерантность к лекарственной терапии, так как эффективная доза становится недостаточной.

Индукторами печеночных ферментов являются и многие другие препараты/классы препаратов. Необходимо изучать инструкции к препаратам и, что немаловажно, степень выраженности индукции (например, индукция есть, но она слабая и никакого значения не имеет).

Ингибирование метаболизма происходит при конкуренции двух лекарственных препаратов за связь с одним ферментом. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей активностью замедляется и срок его действия увеличивается.

При ингибировании лекарственными средствами микросомальных ферментов печени (ферментном ингибировании) происходит замедление метаболизма, увеличение концентрации в сыворотке крови и усиление терапевтического действия других ЛС, назначаемых в сочетании с препаратом-ингибитором. Ингибирование развивается быстрее, чем индукция, и его можно зарегистрировать через 24 часа от момента назначения ингибиторов.

Формально можно выстроить следующую схему метаболизма, в котором Лекарство 1 рассматривается с точки зрения влияния на метаболизм в печени, Лекарство 2 – с точки зрения результата воздействия на него метаболитов печени.

Лекарство 1

• Индуцирует метаболизм в печени

• Ингибирует метаболизм в печени

• Не влияет на метаболизм в печени

Лекарство 2

• Метаболизируется ферментами печени до неактивного метаболита

• Метаболизируется ферментами печени до активного метаболита (превращается из пролекарства в лекарство)

• Не метаболизируется ферментами печени

Возможны следующие варианты взаимодействия данных лекарств (Таблица 1).

Таблица 1.

Варианты взаимодействия Лекарства 1 и Лекарства 2

Наиболее очевидными эффектами изменения концентрации Лекарства 2 являются следующие:

• Увеличение концентрации лекарства приводит к возникновению побочных эффектов, порой очень серьезных.

• Уменьшение концентрации лекарства приводит к снижению его лечебного эффекта.

Следовательно, в клинической практике необходимо учитывать, не только способность одного препарата ингибировать или индуцировать печёночный метаболизм, но и как действует второй медикамент (как пролекарство или лекарство). Препарат, назначаемый в качестве пролекарства, подразумевает его обязательный метаболизм в печени для достижения лечебного эффекта, следовательно, необходимо избегать параллельного назначения лекарств, ингибирующих его метаболизм в печени. Идеальным, но не всегда достижимым, является назначение препаратов, не оказывающих влияние на печеночный метаболизм.

АПМ, вызывающими ферментное индуцирование, являются барбитураты (например, фенобарбитал, бензобарбитал, примидон), бензодиазепины (например, диазепам, клоназепам), гидантоины (фенитоин, фосфенитоин), карбоксамиды (карбамазепин), топирамат (в высоких дозах), руфинамид (слабый потенциал индукции).

Для фенобарбитала и карбамазепина присуща самоиндукция – способность ускорять собственный метаболизм. Данные препараты могут также усиливать выведение назначаемых одновременно с ними других АПМ.

При совместном использовании индуктора с другим препаратом дозу последнего иногда необходимо увеличивать, а при отмене индуктора – снижать. Решение базируется на клинической эффективности и переносимости конкретных препаратов, при наличии сомнений – данных о концентрации в плазме, ширине «терапевтического окна» и других фармакодинамических параметрах.

Классическим примером вышеописанного взаимодействия является сочетание варфарина и фенобарбитала. Иногда причиной кровотечений при лечении антикоагулянтами является отмена лекарств, индуцирующих микросомальные ферменты печени.

Среди АПМ основным ингибитором микросомальных ферментов является вальпроевая кислота. Например, при одновременном назначении вальпроевой кислоты и фенитоина, даже в низких дозах, возможно развитие токсических эффектов. Вальпроевая кислота увеличивает терапевтическое и/или токсическое действие карбамазепина, фенобарбитала, ламотриджина, диазепама, примидона, этосуксимида.

Помимо вальпроевой кислоты, ингибиторами печеночного метаболизма являются фелбамат, в меньшей степени – окскарбазепин, эсликарбазепин, топирамат (в низких дозах), каннабидиол.

Также, как и индукторы, ингибиторы печеночных ферментов представлены огромным количеством препаратов и их классов. Например, ингибиторами ферментов печени являются Н2-антигистаминные препараты (циметидин); некоторые антибиотики (макролиды, хлорамфеникол); некоторые антидепрессанты.

Следовательно, необходимо изучать инструкции к препаратам и оценивать степень воздействия препарата на печеночный метаболизм («сильным» или «слабым» ингибитором печеночных ферментов является тот или иной препарат.

Для практического врача сложным является прогнозирование эффекта при одновременном назначении индуктора и ингибитора микросомальных ферментов. Например, индуцирующая активность карбамазепина снижает эффект вальпроевой кислоты, но ингибирующее действие вальпроата уменьшает микросомальную активность карбамазепина и увеличивает его терапевтическое и токсическое действие.

Современные» АПМ, в большинстве случаев, не проявляют свойств индукторов или ингибиторов, или они выражены в минимальной степени [224].

С точки зрения математики, учитывая огромное количество препаратов для лечения коморбидной патологии и АПМ, существует бесчисленное количество вариантов их сочетания. Следовательно, в реальной клинической практике можно использовать специальный алгоритм оценки межлекарственного взаимодействия, например, https://www.rxlist.com/drug-interaction-checker.htm.

Помимо онлайн-версий, существуют многочисленные приложения для смартфонов, которыми можно пользоваться в том числе врачам на амбулаторном приёме, например, приложение drugs.com, раздел interactions checker.

Более подробно особенности ведения пациентов с эпилепсией и конкретной коморбидной патологией описаны в последующих главах.

Сбор анамнеза и клинический осмотр у пациентов с эпилепсией

Особенностью диагностики эпилепсии является то, что диагноз практически полностью зависит от данных, которые сообщает пациент и/или свидетели приступа, результаты инструментального исследования (ЭЭГ, МРТ и другие) могут лишь подтвердить уже имеющуюся у врача гипотезу (за исключением ряда эпилептических синдромов детского возраста, когда существенное значение имеет морфология разрядов на ЭЭГ). Тщательно собранный анамнез является краеугольным камнем корректной диагностики эпилепсии. Диагноз эпилепсии настолько правилен, насколько правильно собран анамнез, беседа с пациентом является самым информативным методом обследования. Не меньшее искусство требуется от врача также при проведении клинического осмотра. Ошибки и упущения в начале диагностического поиска позже приведут к неверной интерпретации полученных данных в соответствии с первоначальной ошибочной установкой. В то же время следует избегать избыточных и неинформативных инструментальных исследований (например, постоянные рутинные ЭЭГ у лиц зрелого и пожилого возраста с нечастыми приступами, реоэнцефалография, низкопольная МРТ и так далее). На их проведение требуется значительное время, финансовые затраты. Зачастую они не привносят ничего нового для постановки диагноза и назначения лечения [93]. Задержка постановки правильного диагноза в связи с проведением ненужных исследований может приводить к катастрофическим последствиям. Однако только опыт врача позволяет в каждом конкретном случае определить необходимость и достаточность тех или иных исследований.

СБОР АНАМНЕЗА

Целью опроса, прежде всего, является максимально точное восстановление картины внезапного, короткого и неожиданного приступа, который имеет яркую эмоциональную окраску, и может быть описан частично, нередко в искаженной манере, как самим пациентом, так и окружающими. К одной и той же цели можно прийти разными путями и воспользовавшись разными видами транспорта. Цели сбора анамнеза стандартные, а методика опроса индивидуальная. Она зависит от врача и медицинского учреждения, характерологических особенностей пациента (комплаентность, мнительность), его информированности о заболевании, общей культуры, успешности предшествующей терапии, влияния родственников и т. д.

Порой незначительные детали, которые случайно сообщил пациент, позволяют верифицировать эпилептический синдром. Эффективность взаимодействия врача с пациентом закладывается прежде всего при их первой встрече. Обстановка в кабинете должна быть комфортной. Необходимо предусмотреть места для лиц, сопровождающих пациента. Не должно быть отвлекающих факторов (телефонных звонков, стука в дверь, появления коллег и т.д.).

Пациент должен чувствовать, что доктор полностью сосредоточен на его проблемах, никуда не спешит, старается вникнуть во все детали. Задача врача не только дать возможность пациенту высказаться, но и не позволить обсуждать вопросы, уводящие от достижения целей сбора анамнеза. Таким пациентам целесообразно задавать конкретные вопросы, на которые можно ответить «да» или «нет». Задаваемые вопросы должны быть простыми, понятными, без профессиональной терминологии. Особенно это относится к детям. Чем старше ребёнок, тем больше у него возможности рефлексии, более развёрнутый рассказ о своих ощущениях. Немногословным пациентам целесообразно дать возможность высказаться, а затем начать задавать наводящие вопросы. Экономия времени на сборе анамнеза может привести к игнорированию деталей пароксизмального события, которые могут иметь ключевое значение для его правильной трактовки. Иногда необходимы повторные собеседования, перед которыми врач и пациент могут продумать интересующие их вопросы или вспомнить новые детали.