Исмаил, покоривший столицу государства Ширваншахов-Шемаху, попытался захватить также крепость Гюлистан. Но вооружённое выступление Альвенда Мирзы Аккоюнлу на юге страны вынудило его отказаться от этой мысли. Последние Ширвашахи, приняв вассальную зависимость от Сефевидов, сумели сохранить своё государство. Сын Фарруха Ясара Ибрагим Шейх шах (1502-1524), одолевший своих соперников, претендовавших на ширванский трон, продолжил власть династии Ширваншахов. Сын ширваншаха Ибрагима II (Шейх шаха) Халилуллах II (1524-1535), женившийся на дочери Шаха Исмаила Сефеви Перихан-ханум, содействовал сближению между государствами Ширваншахов и Сефевидов. Но после его смерти в Ширване начались беспорядки. Перихан-ханум, прибыв в Тебриз, подстрекала своего брата шаха Тахмасиба I (1524-1576) к захвату Ширвана. В начале 1538 г. сефевидский шах ввёл войско в Ширван и присоединил эту территорию к государству Сефевидов.
В середине 1501 г. кызылбашское войско, состоящее из 7 тысяч воинов, нанесло поражение 30-ти тысячной армии Альвенда Мирзы Аккоюнлу на Шарурской равнине вблизи Нахчывана. После этой победы кызылбаши беспрепятственно вошли в стольный город Тебриз. Исмаил был объявлен шахом. Кызылбаши, постепенно объединившие под своей властью Азербайджан, вскоре продемонстрировали своё намерение продолжать завоевания. 21 июня 1503 г. в местности под названием «Алмабулагы» вблизи Хамадана кызылбашское войско, состоящее из 12-ти тысяч воинов, под предводительством Шаха Исмаила I, нанесло поражение 70-ти тысячной армии Султана Мурада Аккоюнлу. Это поражение положило конец существованию государства Аккоюнлу.
Победа над Альвендом Мирзой Аккоюнлу сделала Исмаила правителем Азербайджана, а после победы над армией Султана Мурада Аккоюнлу провинция Фарс и большая часть Ирака Аджемского перешли под власть кызылбашей. После этой победы Шираз без сопротивления сдался кызылбашам. В 1504 г. крепости Гюльхандан, Фирузкух, Уста и город Йезд были подчинены власти Сефевидов.
В течение 1505-1508 гг. Иран, Ираки-Араб (Ирак Арабский) и ряд областей Малой Азии были включены в состав азербайджанского государства Сефевидов. 1 декабря 1510 г. вблизи Мерва произошло сражение между кызылбашами и армией Шейбанидского (узбекского) правителя Мухаммеда (1500-1510). Армия Шейбанидов потерпела поражение, а Мухаммед-хан Шейбани, правивший государством Шейбанидов в течение 11 лет, был убит. После этой победы шах Исмаил I захватил все крупные города области Хорасан, в том числе центральный город этой области Герат. После Мервского сражения территория государства Сефевидов расширилась от реки Евфрат до берегов реки Амударья.
Огромную роль в завоевании Сефевидами политической власти и в постепенном усилении этой власти сыграла религиозная идеология (шиизм). Шиизм явился основным идеологическим средством в руках сефевидских шейхов для объединения народов и стран, находившихся на различном уровне социально-экономического и культурного развития в пределах единого государства-империи. Сефевиды объединили массы, недовольные аккоюнлу, ширваншахами и османами, под идеологией шиизма.
Возникновение азербайджанского государства Сефевидов, постепенный рост военно-политических успехов этой державы и дальнейшее расширение её территории беспокоили османских султанов. В 1504 г. османский султан Баязид II официально признал недавно вышедшее на арену политической истории азербайджанское государство Сефевидов. Но в период правления султана Селима I (1512-1520) османо-сефевидские отношения значительно обострились и приняли явно враждебный характер. Главной причиной, более всего беспокоившей османского султана, были живущие в Восточной Анатолии кызылбашские племена, склонные к шиизму и к династии Сефевидов. Шах Исмаил I стремился использовать политическую активность этих племён в целях расширения территории своей державы. Султан Селим I продемонстрировал жёсткую и беспощадную позицию в отношении этих своих подданных: по его приказу до 40 тысяч шиитов были уничтожены. Устранив внутреннюю опасность, грозившую Османской империи, Султан Селим I готовился нанести сокрушительный удар государству Сефевидов. В 1514 г. Султан Селим I перешёл в наступление против нового соперника.
Таким образом, начались продолжительные османо-сефевидские войны. 23 августа 1514 г. на Чалдыранской равнине (вблизи города Маку) произошла битва между османским и сефевидским войсками. Поражение кызылбашей в этом сражении было предрешено передовой по тому времени организацией и вооружением армии Османской империи, широким применением ею огнестрельного оружия-артиллерии. Поражение в Чалдыранской битве нанесло серьёзный удар по военно-политическому престижу Сефевидов, и Восточная Анатолия перешла под контроль османских султанов.
Шах Исмаил I сыграл исключительную роль в истории государственности и культуры Азербайджана. В годы его правления (1501-1524) азербайджанское государство Сефевидов превратилось в одно из ведущих государств Ближнего и Среднего Востока. Основатель державы Сефевидов проводил политику, способствующую оживлению сельского хозяйства, развитию ремесла и торговли в городах, расширению экономических и политических связей с зарубежными странами. С целью укрепления центральной власти шах Исмаил I стремился заменить форму землевладения союргал условной формой землевладения-титулем (тиюлем). Целью шаха Исмаила I, объединившего проживающие на территории государства различные народы единой идеологией, было обеспечение внутренней прочности.
После Чалдыранского поражения шах Исмаил I уделял главное внимание решению внутренних проблем государства Сефевидов. Он стремился к созданию активных дипломатических связей со странами Европы, развитию этих связей во благо созданного им государства. В период властвования Исмаила I Шекинское владение, государство Ширваншахов и грузинские цари попали в вассальное от Сефевидов положение.
Деятельность шаха Исмаила I не ограничивалась военно-политической областью. Он был выдающимся поэтом, писавшим стихи на родном азербайджанском языке, и творчество его составляет важный этап в истории азербайджанской литературы, поэзии. Его поэма «Дахнаме» («Десять писем»,1506 г.), месневи (двустишия) «Насихатнаме» («Нравоучение») морально-дидактического и философского содержания являются первыми образцами азербайджанской эпической поэзии.
Шах Исмаил Хатаи придавал исключительное значение развитию литературы, покровительствовал поэтам, писавшим на азербайджанском (тюркском) языке, создал во дворце меджлис поэтов. В период правления шаха Исмаила I азербайджанский язык возвысился до уровня государственного, использовался в дипломатической переписке. Произведения шаха Исмаила Хатаи (его литер. псевдоним) пользовались широкой популярностью во многих странах Ближнего и Среднего Востока. Умер он 23 мая 1524 г. по пути из Шеки в Ардебиль (родился в 1487 г.).
После смерти шаха Исмаила I к власти пришёл его малолетний сын Тахмасиб I
(1524-1576). Продолжавшаяся и в течение десяти лет кровавая борьба за власть вождей кызылбашских племен (румлу, текели, шамлу и др.) ослабила государство. Воспользовавшийся этим, османский султан Сулейман I Великолепный (Кануни, 1520-1566) совершил несколько военных походов (в 1534, 1535, 1548, 1554 гг.) в Азербайджан. Но упорное сопротивление сефевидской армии вынудило султана Сулеймана I заключить в 1555 г. «Амасийский» мирный договор.
Тахмасиб I, несмотря на войны с османами и шейбанидами, которые временами совершали нападения на Хорасан (в 1524, 1526, 1528, 1531, 1535 и в другие годы), продолжал политику объединения азербайджанских земель.
В 1538 г. был положен конец существованию государства Ширваншахов, и территория этого государства была присоединена к государству Сефевидов. А в 1551 г. Шекинское владение также вошло в состав азербайджанского государства. В период правления Шаха Тахмасиба I сложились дружественные отношения с государством Великих Моголов (1526-1828). В годы его правления расширились политические и дипломатические связи азербайджанского государства со странами Европы. Правители европейских стран всеми средствами старались обострять противоречия, существующие между государством Сефевидов и Османской империей, держать эти два тюркских осударства в состоянии постоянного противостояния и таким образом, максимально ослабить их. Шах Тахмасиб I, бывший одним из самых могущественных и мудрых государственных деятелей Востока, сумел не только защитить государство Сефевидов от агрессии османских султанов и шейбанидских ханов, но также успешно подавил мятежи и беспорядки, присоединил новые территории. После смерти Тахмасиба, правившего 52 года, вновь начались распри между кызылбашскими эмирами, и они значительно ослабили государство Сефевидов. Гейдар Мирза, которого хотели привести к власти аристократы из племени устаджлы, был убит в 1576 г. Эмиры румлу, афшар, шамлы, каджар и других кызылбашских племён объявили сефевидским шахом другого сына Тахмасиба I Исмаила II (1576-1577). Но борьба за власть между кызылбашскими группировками продолжалась. 24 ноября 1577 г. Исмаил II скончался при загадочных обстоятельствах. В период правления нового сефевидского шаха Мухаммеда Худабенде (1578-1587) государство Сефевидов ещё более ослабло. Османы, воспользовавшись этим обстоятельством, в 1578 г. со 100 тысячной армией перешли в наступление и захватили северо-западные земли Азербайджана.
