Сиддхартха Мукерджи – Царь всех болезней. Биография рака (страница 88)

Однако ген src нормальных клеток не был абсолютно идентичен вирусному. Сравнив вирусный вариант с обычным клеточным, Хидэсабуро Ханафуса, японский вирусолог из Рокфеллеровского института в Нью-Йорке, обнаружил ключевое различие в нуклеотидных последовательностях этих двух форм. Вирусный ген нес в себе мутации, которые резко меняли его свойства. Как наблюдал в Колорадо Эриксон, вирусный белок Src был взбесившейся киназой, которая без разбора развешивала фосфатные группы на прочие белки, непрерывно подавая сигнал к клеточному делению. Клеточная Src-киназа была несравненно менее активной, и ее работа – то включение, то выключение – жестко регулировалась во время деления. Вирусный же вариант работал, по словам Эриксона, как постоянно включенный автомат, превращающий клетку в машину для репродукции. Вирусный src, ген – провокатор рака, был клеточным src, работающим на износ.

Из этих результатов начала проступать теория, величественная и убедительная, одним махом объясняющая разрозненные наблюдения прошлых десятилетий: src, предшественник опухолеродного гена, вероятно, имел именно клеточное происхождение, а вирусный вариант эволюционировал уже из него. Вирусологи давно полагали, что вирус, внося в нормальную клетку активированный src, индуцировал ее трансформацию в злокачественную. Однако этот ген “зародился” не в самом вирусе, а произошел из гена-предшественника, входящего в состав генома клетки – всех клеток. Растянувшаяся на десятилетия охота началась с курицы, а закончилась, метафорически выражаясь, яйцом – геном, имеющимся во всех клетках человека.

Выходит, вирус саркомы Рауса был результатом необычного эволюционного происшествия. Как показал Темин, ретро-вирусы постоянно снуют по клеточным геномам – то встраиваются в них, то вырезаются: от РНК к ДНК, от ДНК к РНК… Во время такого курсирования они могут случайно, вырезаясь не четко по своим границам, прихватывать с собой кусочки хозяйских хромосом и переносить их от одной клетки к другой. По всей вероятности, ВСР подхватил в какой-то раковой клетке уже измененный вариант гена src и с тех пор носил его в своем геноме, запуская раковую трансформацию у новых хозяев. По сути, сам вирус был случайным переносчиком гена, “вызревшего” в раковой клетке, – паразитом, на котором паразитировал рак. Раус ошибался – но ошибался красиво. Вирусы действительно вызывают рак, однако делают это, как правило, посредством изначально родного для клетки гена.

Науку нередко описывают как итеративный и накопительный процесс, головоломку, которую складывают постепенно, перепроверяя каждый сделанный шаг, чтобы скорректировать следующий, и каждый новый кусочек привносит еще несколько расплывчатых пикселей в будущее масштабное изображение. Однако реально мощные научные теории сплошь да рядом родятся совсем иначе. Вместо того чтобы по очереди, пикселями, объяснялись отдельные наблюдения или феномены, внезапно все попавшие в поле зрения данные собираются в единое и совершенное целое – как если бы головоломка вдруг сложилась сама.

Исследования Вармуса и Бишопа оказали на генетику рака именно такое кристаллизующее, высвечивающее общую картину влияние. Важнейшим знанием, которое подарил их эксперимент, стало то, что предшественник гена, вызывающего рак, – протоонкоген, как назвали его Бишоп с Вармусом, – был обычным клеточным геном. Мутации, вызываемые химическими веществами или облучением, провоцировали рак не потому, что внедряли в клетку чужеродные гены, а потому, что активировали ее собственные, эндогенные протоонкогены.

“Подчас кажется, что природа наделена весьма издевательским чувством юмора”, – писал Раус в 1966 году[843]. И самым издевательским, безусловно, стал последний урок, преподанный его вирусом. Почти 60 лет ВСР, дразня воображение биологов – и обойдясь со Шпигельманом беспардонее всего, – увлекал их по ложному пути. Однако ложный путь в итоге вывел к цели – от вирусного src к клеточному src и гипотезе о протоонкогенах, обитающих в разных частях генома нормальной клетки.

В поэме Льюиса Кэрролла, поймав наконец коварного Снарка, охотники обнаружили, что никакой это не диковинный зверь, а такой же ловец, как они. Похоже вышло и с раком: его гены явились изнутри генома человека. Древние греки и вправду проявили удивительную прозорливость в использовании термина onkos. Рак изначально “загружен” в наш геном и просто ожидает активации: мы обречены носить этот роковой генетический груз, onkos, в себе.

В 1989 году Вармус и Бишоп получили Нобелевскую премию за открытие клеточного происхождения ретровирусных онкогенов. На банкете в Стокгольме Вармус вспомнил свою литературную молодость и прочел отрывок из эпической поэмы “Беовульф”, где главный герой побеждал дракона, подытожив цитату так: “Мы не повергли нашего врага, раковую клетку, и, образно говоря, не оторвали ему ни единой клешни, – сказал Вармус. – В нашем славном приключении мы яснее разглядели чудовище и по-новому описали его клыки и чешую – и поняли, что раковая клетка, подобно Гренделю, просто искаженная версия нас самих”[844].

Ветер в деревьях

Свежий, здоровый ветерок, продирающийся сквозь хаос мира, словно острый, изящный резец скульптора…

Открытия лета 1976 года решительно преобразовали биологию рака, вернув гены в центр внимания. Концепция протоонкогенов Харольда Вармуса и Майкла Бишопа стала первой убедительной и всеобъемлющей теорией канцерогенеза. Она объясняла, каким образом и радиация, и сажа, и сигаретный дым, и прочие совсем разные и на первый взгляд не связанные друг с другом факторы могут приводить к раку: все они вызывали мутации, активирующие предшественников онкогенов в клетке. Эта теория наконец придала смысл отмеченной Брюсом Эймсом взаимосвязи между канцерогенами и мутагенами: химические вещества, вызывающие мутации, провоцируют рак потому, что изменяют клеточные протоонкогены. Проясняла теория и загадку, почему один и тот же тип рака встречается, пусть и с очень разной частотой, как у курящих, так и у некурящих: потому что в клетках и тех, и других “прописаны” одинаковые протоонкогены, – но у курильщиков рак развивается гораздо чаще из-за мутагенного действия компонентов табачного дыма.

Но как же выглядели человеческие “гены рака”? Онковирусологи обнаружили src сперва в вирусах, а потом и в клетках, но наверняка по геному человека были разбросаны и другие протоонкогены.

Генетики могут “видеть” гены двумя способами. Первый из них – структурный, прямой: гены можно наблюдать как физические структуры, фрагменты ДНК, расположенные один за другим вдоль хромосом, – как представляли их Морган и Флемминг. Второй способ – функциональный, косвенный: гены можно представлять себе, как Мендель, по характеру наследования тех или иных черт. В период между 1970 и 1980 годами онкогенетики начали применять оба подхода к генам, ассоциированным с раком. Каждое отдельное наблюдение углубляло понимание механизмов канцерогенеза и подводило науку все ближе к постижению ключевых молекулярных нарушений, связанных с раком у людей.

Сначала ученым явилась структура – так сказать, анатомия опухолевого генома. В 1973 году, когда Вармус и Бишоп только приступали к исследованиям src, чикагскому гематологу Джанет Роули удалось увидеть “ген рака” в его физическом воплощении[846]. Роули изучала полные наборы хромосом, окрашенные специальными красителями, чтобы выявить хромосомные аномалии раковых клеток. Технику окрашивания хромосом – наполовину науку, наполовину искусство – она довела до совершенства. Однако искусство это выглядело жутким анахронизмом – примерно как роспись темперой в век цифровой печати. В эпоху, когда онкогенетики продвигались все глубже в освоении мира РНК, опухолевых вирусов и онкогенов, Роули упорно возвращала отрасль к ее корням – к голубым хромосомам Бовери и Флемминга. И будто бы этой архаики было мало, предметом своего исследования она избрала хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), знаменитое беннет-товское “нагноение крови”.

Исследования Роули основывались на работах двух патологов из Филадельфии. В конце 1950-х Питер Ноуэлл и Дэвид Хангерфорд обнаружили, что в клетках этой разновидности лейкоза одна из хромосом всегда короче, чем в нормальной клетке[847]. У человека соматические клетки содержат 46 парных хромосом, то есть 23 пары, и в каждой паре одна хромосома получена от отца, другая – от матери. Ноуэлл заметил, что в клетках ХМЛ у одной хромосомы из 22-й пары стабильно не хватает “головки”. Он назвал это нарушение филадельфийской хромосомой (Ph), в честь места, где его обнаружил. Однако ни Ноуэлл, ни Хангерфорд не смогли понять, откуда берется это нарушение и куда девается “отвалившаяся” часть.

Шагая по стопам филадельфийцев, Роули начала выслеживать такую обезглавленную хромосому в своих препаратах ХМЛ. Она раскладывала на обеденном столе тысячекратно увеличенные фотографии идеально окрашенных хромосом и напряженно всматривалась в них в поисках недостающего кусочка Ph. Наконец Роули обнаружила закономерность. Пропавшая часть 22-й хромосомы стабильно появлялась совсем в другом месте – прикрепленной к концу 9-й хромосомы. В то же время меньший кусок 9-й хромосомы крепился, наоборот, к 22-й. Подобное генетическое событие – обмен участками между двумя негомологичными хромосомами – назвали транслокацией.