Сиддхартха Мукерджи – Царь всех болезней. Биография рака (страница 52)

И “Премарин”, и ДЭС изначально позиционировались на рынке как волшебные эликсиры от менопаузы. Однако Хаггинс нашел препаратам эстрогена совсем иное применение: он вводил их для превращения мужского тела в “женское” – для остановки выработки тестостерона у больных раком простаты[519]. Хаггинс окрестил этот метод химической кастрацией. Эффект оказался ошеломительным. Пациенты с агрессивными формами рака простаты откликались на химическую кастрацию не хуже, чем на хирургическую, причем стремительно и зачастую лишь с минимальными побочными эффектами (больше всего мужчины жаловались на приливы жара, отлично знакомые женщинам в менопаузе). Но окончательно вылечить рак простаты этими стероидами не удавалось: у пациентов неизменно случались рецидивы, и рак приобретал устойчивость к гормональной терапии. Однако ремиссии, зачастую многомесячные, доказывали, что гормональные манипуляции могут подавлять развитие зависимых от гормонов опухолей. Для перехода в ремиссию не требовалось никаких неизбирательных цитотоксических ядов типа цисплатина или азотистого иприта.

Если рак простаты можно сильно придавить лишением тестостерона, то нельзя ли гормональной депривацией истощать и другие гормонозависимые формы рака? На проверку напрашивался по крайней мере один очевидный кандидат – рак молочной железы. В конце 1890-х предприимчивый шотландский хирург по имени Джон Витсон пытался изобрести новый хирургический подход к лечению рака молочной железы[520]. От местных пастухов он услышал, что удаление яичников влияло на способность коров давать молоко и вообще на состояние вымени. Витсон не понимал основ этой связи между молочной железой и яичниками (Дойзи еще не открыл вырабатываемый яичниками эстроген), но ужасно заинтересовался ею и удалил яичники трем больным раком молочной железы.

В эпоху, когда о схемах гормональных отношений между половыми железами и молочной не знали даже приблизительно, подобное решение казалось более чем нестандартным, скорее безумным – все равно что вырезать легкое для лечения расстройства мозга. Однако, к изумлению Витсона, у всех трех пациенток опухоли радикально уменьшились в размерах. Лондонские хирурги попробовали воспроизвести эти результаты на большей группе женщин, но итог оказался не столь однозначным: положительная динамика наблюдалась лишь у 2/3 пациенток[521].

Такая непредсказуемость эффекта озадачивала физиологов XIX века. “Невозможно сказать наперед, принесет операция какую-то пользу или нет, эффект весьма нестабилен”, – писал один хирург в 1902 году[522]. Каким образом удаление органа, расположенного так далеко от опухоли, влияет на ее развитие? И почему ответ выражен не у всех больных? Все это напоминало о давно забытом загадочном гуморальном факторе – Галеновой черной желчи. Но отчего этот фактор активен только у части пациенток с раком молочной железы?

Через 30 лет Дойзи открыл эстроген, тем самым дав частичный ответ на первый вопрос. Это главный гормон, выделяемый яичниками[523], и подобно тому как тестостерон жизненно важен для простаты, эстроген необходим для роста и функционирования молочной железы. Но подстегивает ли этот эстроген еще и рак молочной железы? Если да, то как объяснить, почему после удаления яичников в одних случаях опухоли груди сильно уменьшаются, а в других не реагируют совсем?

В середине 1960-х Элвуд Дженсен, молодой химик из Чикаго, тесно сотрудничавший с Хаггинсом, вплотную подошел к решению этой загадки[524]. Свои исследования Дженсен начал не с раковых клеток, а с нормальной физиологии эстрогена. Он знал, что гормоны обычно работают посредством связывания с рецепторами клеток-мишеней, однако рецептор эстрогена до тех пор ускользал от исследователей. В 1968 году, используя гормон с радиоактивной меткой как блесну, Дженсен обнаружил этот рецептор – молекулу, ответственную за связывание эстрогена и передачу его сигнала клетке.

Затем Дженсен задался вопросом: а обладают ли этим эстрогеновым рецептором (ЭР) раковые клетки молочной железы? Неожиданно выяснилось, что некоторые обладают, а некоторые – нет. Опухоли молочной железы можно было четко разделить на два типа: клетки одного из них производили много молекул этого рецептора, а клетки второго – мало. То есть опухоль могла быть ЭР-положительной или ЭР-отрицательной.

Наблюдения Дженсена предлагали ключ к разгадке неоднородной реакции опухолей на удаление яичников. Возможно, разницу определял уровень синтеза эстрогенового рецептора в конкретной опухоли. ЭР-положительные опухоли сохраняли чувствительность – “голод” – к эстрогену, а ЭР-отрицательные избавились от рецептора и, соответственно, от гормональной зависимости. Дженсен предположил, что ЭР-положительные варианты реагировали на операции Витсона, создающие острый эстрогеновый дефицит, а отрицательные – нет.

Проще всего было бы доказывать эту теорию экспериментально: сделать операцию Витсона женщинам с ЭР-положительными и ЭР-отрицательными опухолями и оценить, позволяет ли рецепторный статус предсказывать результат. Однако к тому времени хирургия вышла из моды (мало того, удаление яичников давало серьезные побочные эффекты[525] вплоть до чреватого переломами костей остеопороза). Альтернатива состояла в фармакологическом глушении эстрогенового сигнала – женском варианте хаггинсовской химической кастрации.

Однако у Дженсена подходящего лекарства не нашлось. Тестостерон не сработал, а никакого синтетического “антиэстрогена” даже в проекте не было. Одержимые погоней за лекарствами от менопаузы и новыми контрацептивами на основе синтетического эстрогена, фармкомпании забросили разработки антиэстро-генов. Не интересовали они и онкологов. В эпоху загипнотизированности посулами цитотоксической химиотерапии, как говорил Дженсен, “никто не пылал энтузиазмом по поводу разработки эндокринной [гормональной] терапии рака. Комбинированная химиотерапия [представлялась] потенциально более успешным подходом в лечении не только рака молочной железы, но и прочих солидных опухолей”[526]. Поиски антиэстрогена, антагониста легендарного эликсира женской молодости, повсеместно считались напрасной тратой времени, денег и сил.

А между тем 13 сентября 1962 года, по всей видимости, без лишнего внимания со стороны, группа талантливых британских химиков из Imperial Chemical Industries (ICI) подала заявку на патентование химического вещества ICI-46474, или тамоксифена[527]. Исходно предназначенный для контроля рождаемости тамоксифен синтезировала группа исследователей под руководством двух членов программы ICI по регуляции рождаемости – специалиста по гормонам, биолога Артура Уолпола, и специалиста по синтезу, химика Доры Ричардсон. Структуру вещества разрабатывали с прицелом на имитацию действия эстрогена (крылатый, похожий на птицу молекулярный скелет тамоксифена идеально укладывался в распростертые объятия рецептора эстрогена)[528], но в реальности обнаружили ровно противоположный эффект: вместо того чтобы передавать сигнал эстрогена – необходимое требование к контрацептиву, – во многих тканях препарат блокировал его[529]. Тамоксифен для ряда тканей оказался антагонистом эстрогена[530] – веществом вроде бы бесполезным.

Однако связь между препаратами, влияющими на фертильность, и раком не давала покоя Уолполу. Он знал о кастрационных экспериментах Хаггинса при раке простаты, знал и о загадке Битсона, почти разгаданной Дженсеном. Антиэстрогенные свойства нового препарата таили в себе интересные возможности. Пусть ICI-46474 и не годен для контрацепции, рассудил Уолпол, но может оказаться полезным против чувствительной к эстрогену формы рака груди[531].

Для проверки этой гипотезы Уолпол и Ричардсон начали искать подходящего клинициста. Органичное место для испытаний нашлось сразу: больница Кристи в Манчестере – всемирно известный онкологический центр, расположенный среди пологих чеширских холмов, совсем недалеко от исследовательского кампуса ICI в Олдерли-парк. Там же нашелся и органичный клинический союзник – Мэри Коул, манчестерский онколог и радиотерапевт, питавшая особый интерес к раку молочной железы. У Коул была репутация ревностного и дотошного врача, всецело преданного своим пациентам. Коллеги и больные ласково называли ее Мойя. В ее отделении находились женщины с поздними стадиями метастатического рака молочной железы, и многие из них неотвратимо двигались к смерти. Мойя Коул была готова испробовать что угодно – даже неудавшийся контрацептив, – лишь бы спасти жизни этих женщин.

Испытания под руководством Коул стартовали в больнице Кристи в конце лета 1969 года[532]. Таблетки ICI-46474 начали принимать 46 женщин с раком молочной железы. Коул не ждала от лекарства многого, однако 10 пациенток ответили на него выраженно и почти сразу же: у них уменьшились опухоли в груди и легких, исчезли боли в костях, лимфатические узлы размягчились.

Как и у больных раком простаты, у многих ответивших на лечение женщин позже случились рецидивы. Однако успех испытаний был неоспорим, а доказательство принципа имело историческое значение: метастатический рак удалось вывести в ремиссию препаратом, нацеленным на специфический сигнальный путь опухолевой клетки, а не клеточным ядом почти сплошного действия, обнаруженным путем проб и ошибок.