Сиддхартха Мукерджи – Ген. Очень личная история (страница 95)

Как и прежде, слова в предложении соответствуют генам. Многоточия и другие знаки препинания обозначают интроны, межгенные участки и регуляторные последовательности. Жирные и заглавные буквы, подчеркнутые слова – это эпигенетические метки, добавленные к геному с целью формирования финишного слоя информации.

По этой-то причине Гёрдону, несмотря на все его экспериментальные ухищрения, редко удавалось убедить взрослую клетку кишечника вернуться к началу развития, стать эмбриональной клеткой, а затем – полноценной лягушкой: геном клетки кишечника был настолько нагружен эпигенетическими «примечаниями», что стоило огромных усилий их стереть и трансформировать его в геном эмбриона. Как человеческие воспоминания упорствуют при попытке их изменить, так и химические закорючки, написанные поверх генома, не слишком склонны меняться, хотя и делают это. Эти метки «проектировались» стойкими, чтобы клетка могла закреплять свою идентичность. Только у эмбриональных клеток геномы достаточно податливы для того, чтобы приобретать разные виды идентичности – и производить таким образом все типы клеток тела. Как только клетки эмбриона обретают фиксированную идентичность – превращаются, допустим, в нейроны, в клетки кишечника или крови – едва ли для них возможен обратный путь (отсюда и сложности Гёрдона с построением головастика из дифференцированной клетки лягушки). Эмбриональная клетка может написать тысячу разных текстов на основе одного сценария. Но уже написанную книжку для подростков не так-то просто переформатировать в викторианский роман.

Взаимодействие между регуляторными генами и эпигенетикой частично решает загадку клеточной индивидуальности – но, по всей видимости, оно позволяет подступиться и к еще более упрямой загадке индивидуальности индивида. «Почему близнецы различаются?» – задались мы вопросом чуть ранее. Ну, потому что уникальные для них события записываются в их телах особыми метками. Только вот записываются как и где именно? Точно не в самой последовательности ДНК: если вы будете секвенировать геномы двух идентичных близнецов каждое десятилетие на протяжении полувека, то раз за разом будете получать почти ту же нуклеотидную последовательность. Но если вы в таком же режиме будете секвенировать эпигеномы близнецов, то обнаружите существенные различия: узоры из метильных групп, навешанных на геномы нейронов или клеток крови, у близнецов будут почти идентичными на старте эксперимента, начнут постепенно расходиться лет через десять и станут прилично разными через пятьдесят[1049].

Случайные события – травмы, инфекции, увлечения; прилипчивый мотив того самого ноктюрна, аромат той самой парижской мадленки – личный опыт одного близнеца, но не второго. Регуляторные белки включают и выключают гены в ответ на эти события, и эпигенетические метки постепенно наслаиваются поверх генов[1050]. Точные механизмы влияния эпигенетических меток на работу генов еще только предстоит определить, однако ряд экспериментов указывает на то, что эти метки в союзе с факторами транскрипции дирижируют генной активностью.

В своем замечательном рассказе «Фунес Памятливый»[1051] аргентинский писатель Хорхе Луис Борхес описывает молодого мужчину, который, очнувшись после несчастного случая, обнаруживает, что обрел «совершенную» память. Фунес помнит каждую деталь каждого прожитого им момента, каждый объект, каждую встречу: «Он знал формы южных облаков на рассвете тридцатого апреля тысяча восемьсот восемьдесят второго года и мог мысленно сравнить их с прожилками на книжных листах»[1052]. Эта экстраординарная способность не делает Фунеса могущественнее – она его парализует. Его захлестывают воспоминания, которые он не может заглушить; воспоминания овладевают им наподобие шума толпы, который невозможно не слышать. Борхес находит Фунеса, лежащего на койке в темноте: неспособный сдерживать чудовищный поток информации, он вынужденно закрывается от мира.

Клетка, неспособная избирательно заглушать часть своего генома, превращается в Фунеса Памятливого (или, следуя сюжету, в Фунеса Недееспособного). Геном хранит память о том, как построить каждую клетку каждой ткани организма, – память столь обильную и разноплановую, что клетка, лишенная системы избирательной репрессии и реактивации, просто впадет в ступор. Как и в случае Фунеса, на практике способность пользоваться любой памятью зависит, как ни парадоксально, от способности ее заглушать. Возможно, эпигенетическая система существует, чтобы геном мог функционировать. Многое об этой системе нам только предстоит узнать. Разные геномы в разных клетках, похоже, модифицируются многообразными химическими метками в ответ на всевозможные стимулы (в том числе из среды). Но причастны ли эти метки к активности генов, как именно – и в чем вообще состоит их функция, – генетики все еще выясняют в горячих, а порой и яростных дебатах.

Пожалуй, ярче всего силу, с которой белковые мастер-регуляторы в содружестве с эпигенетическими метками перезагружают клеточную память, показал в 2006 году японский биолог стволовых клеток Синъя Яманака. Как и Гёрдона, его захватила идея о том, что химические метки, присоединенные к генам, могут играть роль летописи клеточной идентичности. Что будет, если удалить эти метки? Вернется ли взрослая клетка в свое исходное состояние – обратится ли в клетку эмбриона, отмотав время вспять, упразднив историю, восстановив невинность?

И снова подобно Гёрдону, Яманака приступил к попыткам обратить идентичность нормальной клетки взрослого животного, только его выбор пал на полностью дифференцированную клетку мышиной кожи. Эксперименты Гёрдона доказали, что содержащиеся в яйцеклетке факторы – белки и РНК – умеют стирать метки «взрослого» генома и тем самым обращать клеточную судьбу: из клетки лягушки создавать головастика. Яманака задался целью идентифицировать и выделить эти факторы, а затем использовать их как молекулярные «ластики» клеточных судеб. За долгие годы охоты Яманаке удалось сузить круг таинственных подозреваемых до продуктов всего четырех генов. И тогда он внедрил эти четыре гена в клетки кожи взрослой мыши.

К изумлению Яманаки, а затем и прочих ученых по всему миру, внедрение этих генов в зрелые клетки побудило часть из них превратиться в нечто похожее на эмбриональные стволовые клетки. Эти стволовые клетки могли, конечно, дать начало коже, но вместе с тем и мышцам, костям, крови, клеткам кишечника и нейронам. По сути, они могли стать любыми типами клеток, которые только есть в организме. В ходе анализа прогресса (или, скорее, регресса) клетки кожи, трансформирующейся в эмбрионоподобную, Яманака и его коллеги выявили целый каскад событий. Генные цепочки активировались и подавлялись. Клеточный метаболизм перезапускался. Эпигенетические метки стирались и переписывались. Клетка меняла свои размеры и форму. Ее морщины разглаживались, задеревенелые суставы обретали былую гибкость, юность восстанавливалась: теперь клетка могла взбираться на самую вершину ландшафта Уоддингтона. Яманака зачистил клеточную память и обратил ход биологических часов[1053].

И тут в истории происходит сюжетный поворот. Один из четырех генов, которые Яманака[1054] использовал для обращения клеточной судьбы, назывался c-MYC (или просто MYC). Фактор омоложения MYC — ген необычный: это один из сильнейших известных регуляторов клеточного роста и метаболизма[1055]. Активированный принудительно, он, конечно, может возвращать взрослую клетку к эмбрионоподобному состоянию, позволяя обращать клеточные судьбы в экспериментах (для реализации этой функции необходимо сотрудничество еще трех генов, найденных Яманакой). Но MYC – еще и один из мощнейших известных протоонкогенов, который неконтролируемо экспрессируется, в частности, при лейкемии и лимфомах, при раке желудка, матки и поджелудочной железы. Как и в старинных нравоучительных притчах, за стремление к вечной юности, видимо, приходится платить ужасающую цену. Те самые гены, которые позволяют клетке избегать смерти и старения, могут направлять ее судьбу к злокачественному бессмертию, бесконечному росту и вечному нестарению – характерным признакам рака.

Теперь мы можем попытаться понять феномен голландской Голодной зимы с ее влиянием на последующие поколения с технической точки зрения, учитывая роли генов и регуляторных белков, взаимодействующих с геномом. Сильнейшее недоедание в те жестокие месяцы 1945-го, несомненно, изменило у людей экспрессию генов, участвующих в метаболизме и запасании веществ. Первые эффекты были мимолетными – вероятно, сводившимися к включению и выключению генов в ответ на изменения поступления питательных веществ.

Однако после замораживания и перестройки метаболических путей продолжительным голоданием, после того как мимолетность переросла в постоянство, эти более продолжительные изменения отпечатались на геноме. Гормоны распространялись по органам, сигнализируя о возможном долговременном дефиците питания и предвещая более масштабное реформирование генной экспрессии. Белки передавали эти сообщения внутрь клеток. Гены отключались один за другим, и на ДНК ставились «кирпичи», запрещающие дальнейшую работу этих генов. Целые генные программы оказывались забаррикадированными, будто дома, защищающиеся от шторма. К генам присоединялись метильные метки. Гистоны, должно быть, химически модифицировались так, чтобы запечатлеть память о голоде.