Сиддхартха Мукерджи – Ген. Очень личная история (страница 76)

Переоткрытие менделевских законов наследственности в первые недели двадцатого века дало стимул научным исканиям, направленным на выяснение природы и содержания генетической информации и двигавшим биологию вперед последнюю сотню лет. Научный прогресс, достигнутый [с тех пор], естественным образом разделился на четыре крупных этапа, примерно соответствующих четвертям века.

На первом этапе установили клеточную основу наследственности – хромосомы. На втором – молекулярную: двойную спираль ДНК. На третьем раскрыли информационную основу наследственности [генетический код], заодно выявив биологический механизм, который позволяет клетке читать генетическую информацию, и изобретя полагающиеся на технологию рекомбинантных ДНК клонирование и секвенирование, которые позволяют ученым делать то же самое.

Секвенирование генома человека, по утверждению авторов, послужило отправной точкой четвертого этапа прогресса генетики, на котором объектами исследований стали уже целые геномы, включая человеческий: началась эра геномики. Одна старинная философская дилемма задается вопросом: может ли умная машина расшифровать инструкцию по использованию самой себя? Полная инструкция для людей была добыта. Теперь дело стало за ее расшифровкой и осознанием.

Книга человека (в 23 томах)

Неужели вот это, собственно, и есть человек? Присмотритесь к нему.

За горами еще горы.

• В ней 3 088 286 401 «буква» ДНК (плюс-минус в зависимости от новых уточнений[892]).

• Если бы ее опубликовали как реальную книгу со стандартным размером шрифта, текст всего из четырех букв – АГЦТТГЦАГГГГ… – растянулся бы на непостижимые 1,5 миллиона страниц, что в 66 раз превышает размеры «Британской энциклопедии».

• Она поделена на 23 пары хромосом – всего 46 – в большинстве клеток тела. У всех человекообразных обезьян, включая гориллу, шимпанзе и орангутана, по 24 пары. В какой-то момент эволюции гоминидов две среднего размера хромосомы у одной из предковых обезьян объединились. Человеческий геном, сердечно попрощавшись с геномом других обезьян несколько миллионов лет назад, постепенно приобретал новые мутации и вариации. Мы потеряли хромосому, но обрели сильно противопоставленный большой палец[893].

• Она кодирует в совокупности 20 687 (или близко к тому) генов[894], [895], – всего на 1796 больше, чем у червей, на 12 тысяч меньше, чем у кукурузы, и на 25 тысяч меньше, чем у риса или пшеницы. Разница между человеком и хлопьями для завтрака – это вопрос не числа генов, а сложности сетей их взаимодействий. Дело не в том, чем мы обладаем, а в том, как мы это используем.

• Она невероятно изобретательна. Она извлекает сложность из простоты. Она управляет активацией или подавлением нужных генов в нужное время и только в нужных клетках, формируя уникальный контекст и круг партнеров для каждого гена во времени и пространстве. Таким образом она создает почти бесконечное разнообразие функций из ограниченного генного репертуара. К тому же она перемешивает и соединяет модули, называемые экзонами, внутри отдельных генов, чтобы выжать из своего репертуара еще больше комбинаций. Обе эти стратегии – регуляция работы генов и их сплайсинг – в человеческом геноме, видимо, используются шире, чем в геномах большинства организмов. Не столько огромное число генов, разнообразие их типов или оригинальность функций, сколько изобретательность нашего генома – залог сложности нашего организма.

• Она динамична. В некоторых клетках она перемешивает собственное содержимое, чтобы создавать новые варианты себя. Клетки иммунной системы секретируют антитела – ракетоподобные белки, конструктивно приспособленные для присоединения к вторгшимся в организм патогенам. Но поскольку патогены постоянно эволюционируют, должны уметь меняться и антитела – эволюционирующий патоген требует эволюционирующего хозяина. Геном совершает такую контрэволюцию путем перестановки своих генетических элементов, достигая ошеломляющего разнообразия (с… тру… кт… ура и ген… ом… а перемешиваются с образованием совершенно нового слова а… к… т). Перестройки генов[896] обеспечивают разнообразие антител. В таких клетках каждый геном способен породить совершенно иные геномы.

• Некоторые ее части на удивление красивы. На огромном по протяженности участке 11-й хромосомы, к примеру, есть перемычка, посвященная исключительно обонянию. Здесь скопление из 155 близкородственных генов кодирует серию белковых рецепторов, работающих профессиональными нюхачами. Каждый рецептор связывается с уникальным участком химического вещества, как ключ с замком, и создает в мозге ощущение характерного запаха – мяты, лимона, тмина, жасмина, ванили, имбиря, перца… Сложная система генетической регуляции гарантирует, что в каждом обонятельном нейроне в носу только один ген обонятельного рецептора выбирается из кластера и экспрессируется, в конечном счете позволяя нам различать тысячи запахов.

• Гены, как ни странно, составляют лишь небольшую ее часть. Поразительно огромная ее доля – 98 % – приходится не на сами гены, а на протяженные отрезки ДНК, которые разбросаны между генами (межгенная ДНК) или внутри генов (интроны). Эти длинные промежутки не кодируют ни РНК, ни белки: они остаются в геноме либо потому, что регулируют экспрессию генов, либо по причинам, которые мы пока не понимаем, либо вовсе без причин (то есть действительно соответствуют понятию «мусорной» ДНК). Если бы геном был линией, протянутой через Атлантический океан между Северной Америкой и Европой, гены казались бы редкими вкраплениями суши в уходящей за горизонт темной водной глади. А вот совокупность этих крапинок, расположенных вплотную друг за другом, не превзошла бы по длине самый большой из Галапагосских остров или токийскую железнодорожную ветку.

• Она пронизана историей. В нее внедрены диковинные фрагменты ДНК – например, происходящие от древних вирусов, – которые геном приютил в далеком прошлом и с тех пор пассивно таскает тысячелетиями. Некоторые из подобных фрагментов когда-то могли активно «прыгать» между генами и даже организмами[897], но теперь они в большинстве своем покалечены и заглушены. Подобно отправленным на покой коммивояжерам, эти кусочки навечно прикованы к нашему геному, неспособные переместиться или уйти. Их гораздо больше, чем генов, из чего вытекает еще одна странность нашего генома: огромная доля генома человека не очень-то и человеческая.

• В ней часто повторяются одни и те же элементы. Назойливая, загадочная последовательность Alu из трех сотен пар нуклеотидов появляется в ней вновь и вновь миллионы раз, хотя ее происхождение и назначение неизвестны.

• В ней проживают огромные «генные семейства» – гены, похожие друга на друга, выполняющие похожие функции и часто тяготеющие друг к другу пространственно. Две сотни близкородственных генов, сгруппированных в архипелаги на определенных хромосомах, кодируют белки семейства Hox, многие из которых критически важны для определения судьбы, идентичности и строения эмбриона, его сегментов и органов.

• Она содержит тысячи «псевдогенов» – генов, которые когда-то были рабочими, но утратили свои функции, то есть теперь не производят ни белков, ни РНК. Останки этих инактивированных генов рассыпаны по всему геному, словно ископаемые, разлагающиеся на пляже.

• Она накапливает достаточно генетических вариантов, чтобы сделать каждого из нас особенным, но сохраняет достаточную стабильность, чтобы каждый представитель нашего вида был легко отличим от шимпанзе или бонобо, чьи геномы на 96 % совпадают с нашим.

• Первый ген первой ее хромосомы кодирует белок, позволяющий ощущать запахи (опять эти вездесущие обонятельные гены!). Последний ген ее последней, X-хромосомы, кодирует белок, регулирующий взаимодействия клеток иммунной системы. (Первая и последняя хромосомы выбраны произвольно. Первую назвали первой, потому что она самая длинная.)

• Концы ее хромосом маркированы теломерами. Как маленькие пластиковые «колпачки» на шнурках, эти последовательности ДНК служат для защиты хромосом от износа и разрушения.

• Хотя мы полностью понимаем генетический код – то есть то, как информация, закодированная в отдельном гене, используется для построения белка, – мы почти ничего не смыслим в геномном коде – то есть в том, как гены координируют во времени и пространстве экспрессию множества рассеянных по хромосомам генов, определяющую построение человека, поддержание его жизнедеятельности и починку. Генетический код предельно прост: по ДНК строится РНК, а по РНК – белок; тройка нуклеотидов в ДНК соответствует одной аминокислоте в белке. Геномный код куда сложнее: к гену прилагаются особые последовательности ДНК, несущие информацию о месте и моменте его включения. Мы не знаем, почему те или иные гены расположены в конкретных местах генома и как межгенные участки ДНК регулируют и координируют физиологию генов. Здесь за кодами еще коды, как за горами еще горы.

• Она наносит на себя или стирает химические метки в ответ на изменения среды – так она кодирует своеобразную клеточную память[898] (об этом мы еще поговорим).

• Она непостижима, уязвима, вынослива, адаптивна, единообразна и уникальна.

• Она нацелена на развитие. Она усеяна обломками прошлого.