Сиддхартха Мукерджи – Ген. Очень личная история (страница 69)

В 1969-м, накануне десятилетия открытий, генетик Роберт Синсхаймер написал очерк о будущем. Способность синтезировать гены, секвенировать их и манипулировать ими, по его расчетам, должна была открыть «новые горизонты в истории человека»[807]. «Кто-то может усмехнуться и решить[808], что это лишь новая версия старой мечты о совершенстве человека. Это так, да не совсем: здесь есть нечто большее. Старинные мечты о культурном совершенствовании человека всегда резко сдерживались внутренне присущими ему наследуемыми несовершенствами и ограничениями. <…> Теперь же перед нами забрезжил другой путь – возможность легко, осознанно и до неведомых нам сейчас пределов улучшать замечательный продукт двух миллиардов лет эволюции».

Другие ученые, предчувствуя эту биологическую революцию, оценивали ее не столь оптимистично. Как отметил генетик Джон Бёрдон Сандерсон Холдейн в 1923-м, лишь только удастся укротить силы контроля над генами, «в безопасности уже не будут никакие верования[809], никакие ценности и никакие институции».

«Получить геном»

Охотиться идем, охотиться идем!

Поймаем лиса, в короб уберем,

Ну а потом – отпустим.

Нашей способности читать последовательность[811] собственного генома присущи черты философского парадокса. Может ли разумное существо осмыслить инструкцию, как сделать само себя?

Исследователи кораблестроения времен Возрождения часто спорили, какая технология более всего способствовала взрывному развитию трансокеанического мореходства в конце 1400-х и в 1500-х, которое в итоге вылилось в открытие Нового Света. Было ли это обретение возможности строить более крупные корабли – галеоны, каракки и флейты? Или же помогло изобретение новых навигационных приборов – лучшей астролябии, навигационного компаса и предтечей секстанта?

В истории науки, как и технологий, прорывы, по всей видимости, случаются в двух основных формах. Есть сдвиги масштаба, когда принципиальный прорыв – это результат лишь размерного изменения (ракета для полета на Луну, как отметил один инженер, была лишь большим реактивным самолетом, направленным вверх). А есть концептуальные сдвиги, или сдвиги мышления, когда прогресс обеспечивается радикально новой концепцией или идеей. По правде говоря, эти две формы не взаимоисключающие, а взаимоусиливающие. Сдвиги масштаба прокладывают дорогу сдвигам мышления, а те, в свою очередь, требуют сдвигов масштаба. Микроскоп пролил свет на мир, не видимый невооруженным глазом. Были обнаружены клетки и внутриклеточные органеллы, появились вопросы о клеточной анатомии и физиологии. Так сформировалась потребность в более мощных микроскопах, способных прояснить строение и функции субклеточных компонентов.

Между серединой 1970-х и серединой 1980-х генетика пережила множество концептуальных сдвигов – клонирование генов, картирование генов, расщепление генов, генная инженерия, новые способы регуляции работы генов, – но ни одного радикального сдвига масштаба. Целое десятилетие сотни отдельных генов изолировали, секвенировали и клонировали на основании их функциональных характеристик – однако полного каталога генов хотя бы одного клеточного организма[812] не существовало. В принципе, технологию секвенирования целого генома тогда уже разработали, однако громадный масштаб предстоящих усилий сдерживал ученых. В 1977-м, когда Фредерик Сэнгер[813] прочитал геном вируса ΦX 174 из 5386 нуклеотидов, он достиг временной вершины возможностей секвенирования. Человеческий геном содержит[814] 3 095 677 412 нуклеотидных пар[815], что дает сдвиг масштаба в 574 тысячи раз.

Потенциальную пользу полногеномного секвенирования особенно ярко высветила история выделения генов, связанных с болезнями человека. Хотя популярная пресса в начале 1990-х и восторгалась картированием и идентификацией ключевых генов из этой категории, генетики – и пациенты – в частном порядке выражали обеспокоенность неэффективностью и трудоемкостью процесса. Например, в случае болезни Хантингтона потребовалось не менее 25 лет, чтобы продвинуться от одного пациента (матери Нэнси Векслер) к гену (и 121 год, если отсчитывать от первого описания болезни Хантингтоном). Наследственные формы рака груди были известны с древних времен, а самый распространенный ген, связанный с этим заболеванием, BRCA1, выявили только в 1994-м[816]. Даже после разработки новых технологий вроде «прыжков по хромосоме»[817], которую использовали для выделения гена муковисцидоза, обнаружение и картирование генов оставались удручающе долгими. «Нехватки исключительно умных людей[818] среди ищущих у человека те или иные гены не было, – отмечал Джон Салстон, специалист по червям. – Однако они тратили время, теоретизируя на тему, в каких кусках последовательности нужно искать». Салстон боялся, что подход поочередного перебора генов в конце концов заведет в тупик.

Джеймса Уотсона тоже разочаровал темп «генетики отдельного гена». «Но даже учитывая огромную силу[819] методик, основанных на рекомбинантных ДНК, – говорил он, – выделить большинство генов, связанных с заболеваниями, в середине восьмидесятых казалось задачей за пределами человеческих возможностей». Уотсона интересовало всеобъемлющее секвенирование генома человека – прочтение всех трех миллиардов его спаренных оснований, от первого до последнего нуклеотида. Каждый известный ген человека со всеми его кодирующими и регуляторными последовательностями, каждым интроном и экзоном, все длинные промежутки между генами и все белок-кодирующие участки были бы в этом сиквенсе. Эта последовательность могла бы служить шаблоном для характеристики любых генов, которые откроют позже: если бы генетик нашел новый ген, например, повышающий вероятность развития рака груди, он смог бы узнать его точное местоположение и нуклеотидную последовательность, сопоставляя его с уже известным сиквенсом человеческого генома. А еще эта последовательность могла бы быть лекалом «нормальности», помогающим характеризовать аномальные – то есть мутантные – гены: сравнивая тот же связанный с раком груди ген у больных и здоровых женщин, генетик мог бы картировать мутацию, вызывающую болезнь.

Простимулировали тотальное секвенирование человеческого генома два обстоятельства. Подход «один ген за раз» в совершенстве работал с моногенными заболеваниями, такими как муковисцидоз и болезнь Хантингтона. Но человеческие патологии в большинстве своем не возникают из-за изменений одного гена. Они составляют категорию не генных, а скорее геномных болезней: множество участков ДНК, случайным образом разбросанных по геному, определяют риск заболеть. Поэтому нельзя докопаться до сути этих недугов, полагаясь на знания об одном-единственном гене. Их можно понять, диагностировать или прогнозировать, только изучив взаимоотношения между несколькими генами.

Типичное геномное заболевание – это рак. То, что рак – заболевание наследственного материала, известно уже больше века: в 1872 году бразильский офтальмолог Илариу де Гувеа[820] описал историю болезни семьи, в которой редкая опухоль, ретинобластома, упорно, многие поколения поражала глаза. У родственников общими, конечно, могут быть не только гены, но и влияния среды – вредные привычки, плохое питание, неврозы, навязчивости, окружение и поведение, – однако то, что болезнь широко распространялась в пределах отдельных семей, наводило на мысль о ее генетической природе. Де Гувеа предположил, что причиной опухоли был какой-то «наследуемый фактор». За семь лет до этого на другой стороне земного шара неизвестный монах-ботаник по фамилии Мендель опубликовал статью о наследственных факторах гороха – но де Гувеа не читал ее и со словом «ген» знаком не был[821].

Целым веком позже, к концу 1970-х, ученые начали сходиться в неприятном понимании, что разные виды рака возникают из нормальных клеток, накопивших мутации в генах контроля клеточного роста[822]. В норме эти гены действуют как мощные ростовые регуляторы, и рана на коже вовремя сворачивает процесс заживления, не превращаясь в опухоль (если изъясняться языком генетики, гены говорят клеткам в ране, когда начинать размножаться и когда прекращать). В раковых клетках, как уяснили генетики, это общение каким-то образом нарушалось. Запускающие рост гены заклинивало в положении «вкл», а останавливающие – «выкл»; гены, изменяющие метаболизм клетки и ее идентичность, повреждались, так что она просто не могла перестать размножаться.

То, что рак – результат изменений своих же генетических сетей организма – «искаженная версия нас нормальных», как говорил биолог-онколог Харольд Вармус, – страшно тревожило: десятилетиями ученые надеялись, что универсальной причиной рака служит какой-то внешний агент вроде вируса или бактерии, потенциально побеждаемых вакциной или антибиотиком. Тесные отношения между раковыми и нормальными генами выявили главный вызов онкобиологии: как возвращать мутантные гены в их включенные или выключенные состояния, не затрагивая при этом нормальные ростовые процессы? Это было – и до сих пор остается – ключевой целью, вечным двигателем воображения и глубочайшей дилеммой в терапии рака.

Онкогенные изменения в здоровых клетках появляются в основном за счет четырех механизмов. Мутации могут вызывать влияния окружающей среды, включая табачный дым, ультрафиолетовое и рентгеновское излучение, то есть факторы, атакующие ДНК и меняющие ее структуру. Мутации могут возникать из-за спонтанных ошибок при делении клеток (во время каждой репликации ДНК возникает вероятность ошибок копирования: скажем, А может замениться на Т, Г или Ц). Мутантные, предрасполагающие к раку гены могут передаваться от родителей и циркулировать в семьях поколениями, как это происходит в случае с ретинобластомой или наследственными формами рака груди. И наконец, патологические гены могут попасть в клетки с помощью вирусов, профессиональных генных переносчиков и «менял» микромира. Работа всех четырех механизмов приводит к одному и тому же патологическому процессу – неадекватной активации или инактивации генетических путей, контролирующих клеточный цикл, что запускает злокачественное, нерегулируемое деление клеток, характерное для рака.