Сиддхартха Мукерджи – Ген. Очень личная история (страница 65)
Еще сложнее дело обстояло с полигенными заболеваниями – скажем, с шизофренией или аутизмом. Хотя было отлично известно, что в развитии шизофрении значителен генетический компонент, уже ранние исследования указывали на глубокую вовлеченность в процесс множества генов, расположенных на разных хромосомах. Как отрицательный отбор мог бы искоренить все эти независимые детерминанты? И что, если какие-то из генетических вариантов, запускающих в особых средовых и генетических контекстах развитие психического расстройства, были бы именно теми генами, которые в других условиях расширяют возможности? По иронии судьбы, Уильям Шокли – самый выдающийся из доноров грэмовского банка спермы – страдал от параноидного синдрома, плохой переносимости общества и приступов агрессии, что некоторые его биографы относили на счет высокофункционального аутизма[758]. А если бы когда-нибудь в будущем при внимательном изучении в «гениальных образцах» из репозитория обнаружили бы те самые варианты генов, которые при других обстоятельствах посчитали бы «болезнетворными»? Или так: а если бы «болезнетворные» варианты генов заодно способствовали гениальности?
Маккьюсик, к примеру, был убежден, что «излишний детерминизм» в генетике и его огульное приложение к селекции человека приведут к созданию того, что он называл генетико-коммерческим комплексом. «Ближе к концу своего срока президент Эйзенхауэр[759] предупреждал об угрозах военно-промышленного комплекса, – говорил Маккьюсик. – Было бы уместным предупредить людей и о потенциальной опасности генетико-коммерческого комплекса. Растущая доступность тестов, выявляющих ожидаемые (или вредные) генетические качества, может привести к тому, что коммерческий сектор и рекламщики с Мэдисон-авеню будут оказывать мягкое или даже не мягкое давление на супругов в вынесении ценностных суждений при выборе своих половых клеток для воспроизводства».
В 1976-м опасения Маккьюсика по-прежнему казались больше теоретическими. Хотя список человеческих заболеваний с генетической подоплекой экспоненциально рос, бо́льшую часть генов-виновников еще только предстояло идентифицировать. Технологии клонирования и секвенирования генов (и та и другая появились в конце 1970-х) сделали возможным успешный поиск таких генов у человека, а значит, и появление диагностических тестов. Но в гаплоидном геноме человека 3 миллиарда нуклеотидных пар, а типичная болезнетворная мутация может затрагивать всего одну из них. Клонировать и секвенировать все гены в геноме ради отлова одного такого изменения было немыслимо. Чтобы найти связанный с интересующим заболеванием ген, его нужно было как-то картировать, то есть понять, в каком месте генома он находится – и чем точнее, тем лучше. Но как раз этого и недоставало диагностической технологии: хотя казалось, что генов, связанных с болезнями, предостаточно, найти их на просторах человеческого генома было совсем непросто. Как выразился один генетик, генетика человека завязла в элементарной проблеме «иголки в стоге сена»[760].
Случайная встреча в 1978-м укажет на решение этой проблемы и позволит генетикам картировать и клонировать гены, связанные с разнообразными человеческими заболеваниями. Та встреча вместе с последовавшим за ней открытием ознаменует один из поворотных моментов в изучении генома человека.
Деревня танцоров, атлас родинок
Хвала тебе, Господь, за пестроту вокруг[761].
Мы неожиданно столкнулись с двумя женщинами[763], матерью и дочерью. Обе они были высокими, тощими, словно мертвецы, и обе сгибались, извивались и гримасничали.
В 1978 году два генетика[764], Дэвид Ботштейн из МТИ и Рон Дэвис из Стэнфорда поехали в Солт-Лейк-Сити в качестве членов комиссии по оценке магистерских работ студентов Университета Юты. Встреча проходила в нескольких километрах от города, в местечке Альта высоко в горах Уосатч. Ботштейн и Дэвис делали пометки во время многих докладов, но одно выступление особенно зацепило их обоих. Магистрант Керри Кравиц и его научный руководитель Марк Сколник кропотливо изучали наследование гена, ответственного за гемохроматоз. Эту болезнь, знакомую врачам еще с античных времен, вызывает мутация в гене, регулирующем всасывание железа в кишечнике. У больных гемохроматозом всасывание идет невероятно интенсивно, и их тело медленно забивается отложениями железа. Металл душит печень, поджелудочная железа перестает работать, кожа постепенно бронзовеет, а потом становится землисто-серой. Орган за органом тело превращается в минерал, подобно Железному Дровосеку из «Волшебника страны Оз», что ведет к дегенерации тканей, отказу органов и в конечном счете к смерти.
Задача, которую задумали решить Кравиц и Сколник, касалась базового концептуального пробела в генетике. К середине 1970-х идентифицировали уже тысячи генетических заболеваний, включая гемохроматоз, гемофилию и серповидноклеточную анемию. И тем не менее выявить генетическую подоплеку болезни не то же самое, что определить конкретный ген, отвечающий за развитие этого недуга. Характер наследования гемохроматоза, к примеру, четко указывал на моногенную природу болезни и рецессивный тип мутации, предполагающий проявление болезни только в случае получения дефектной копии гена от каждого родителя. Однако характер наследования ничего не говорил нам о том, что из себя представляет ген гемохроматоза[765] и каковы его функции.
Кравиц и Сколник предложили гениальное решение для выявления этого гена. Первым этапом поиска должно было стать картирование – определение точного положения гена на хромосоме. После этого можно было использовать стандартные методы клонирования, чтобы выделить ген, секвенировать его и проверить, какие функции он выполняет. Для картирования гена гемохроматоза, рассуждали Кравиц и Сколник, они используют свойство, присущее всем генам: сцепленное с соседями по хромосоме наследование.
Проведем такой мысленный эксперимент. Положим, ген гемохроматоза находится на 7-й хромосоме, а его ближайший сосед по хромосоме – ген, определяющий, насколько прямыми или вьющимися будут волосы. Теперь представим, что когда-то давно в эволюции дефект гена гемохроматоза возник у мужчины с кудрявыми волосами. Каждый раз, когда этот предковый вариант гена передавался от родителя ребенку, вместе с ним передавался и «кудрявый» вариант гена структуры волос: оба гена сидят на одной хромосоме, а поскольку хромосомы редко расщепляются, два этих варианта неизбежно оказываются связанными друг с другом. В рамках одного поколения эта связь может быть неочевидна, но после смены множества поколений начнет вырисовываться статистическая закономерность: именно кудрявые дети из этой семьи будут склонны к гемохроматозу.
Кравиц и Сколник использовали эту логику в своих интересах. Изучив чрезвычайно ветвистые родословные деревья мормонов штата Юта[766], они обнаружили, что ген гемохроматоза был сцеплен с одним из генов иммунного ответа, представленным несколькими сотнями вариантов. Более ранние исследования показали, что этот ген иммунного ответа расположен на 6-й хромосоме, значит, и ген гемохроматоза должен находиться на ней же.
Внимательный читатель может возразить, что приведенный выше пример надуман: очень уж удачно ген гемохроматоза оказался связан с многовариантной детерминантой легко определяемого признака. Однако такие признаки, разумеется, исчезающе редки. То, что ген, интересовавший Сколника, сидел бок о бок с геном иммуноактивного белка, множество форм которого легко определить, стало удачным исключением. Разве для подобного картирования любого другого гена не должен геном быть усеян рядами разных, легко узнаваемых маркеров – эдаких хорошо освещенных указателей, удобно расставленных через каждый «километр» хромосомы?
Ботштейн, однако, знал, что такие «указатели» могут существовать. За сотни лет эволюции человеческий геном отошел от предковой формы достаточно, чтобы породить тысячи мелких вариаций последовательности ДНК. Такие вариации называются
Эти вариации можно рассматривать как молекулярные версии цвета глаз или кожи, существующие в человеческой популяции в тысячах разновидностей. У членов одной семьи в определенном участке хромосомы может быть фрагмент А
Когда Ботштейн и Дэвис в 1970-х[768] впервые обнаружили ДНК-полиморфизмы в геномах дрожжей и бактерий, они не знали, как эти полиморфизмы можно использовать. Тогда же они нашли несколько полиморфизмов, разбросанных по геномам людей, однако не было известно, насколько такие вариации распространены и как распределены по ДНК. Поэт Луис Макнис как-то писал[769] об ощущении «опьянения от наличия различий в вещах»[770]. Мысль о крошечных молекулярных различиях, рассыпанных случайным образом по геному, как родинки по телу, вероятно, позабавила бы подвыпившего генетика, но сложно было представить, как с пользой распорядиться полученной информацией. Этот феномен мог казаться невероятно красивым и невероятно бесполезным – как карта родинок.