Сиддхартха Мукерджи – Ген. Очень личная история (страница 60)

Недержание мочи, как я узнал позже, появилось у него несколько раньше. Оно начиналось с неотложных позывов в туалет – неспособности терпеть, когда мочевой пузырь наполовину заполнен, – и постепенно дошло до непроизвольных мочеиспусканий в постели. Он сказал о проблеме лечащим врачам, но те отмахнулись от нее, списав на увеличение простаты. Это все старость, говорили они: ему было 82. Ну а что, старики падают. Теряют память. Мочат кровать.

Диагноз, объединивший все эти симптомы, огорошил нас на следующей неделе, когда папе сделали МРТ головного мозга. Желудочки мозга, которые позволяют омывать этот орган спинномозговой жидкостью, оказались расширенными, из-за чего мозговая ткань отодвинулась к периферии черепной коробки. Это была нормотензивная гидроцефалия (НТГ). Считается, что она развивается из-за нарушения тока жидкости в мозге, в результате чего жидкость накапливается в желудочках – возникает что-то вроде гипертензии, как объяснил невролог. НТГ характеризуется странным сочетанием трех симптомов: неустойчивостью походки, недержанием мочи и деменцией. Мой отец упал не случайно. Он упал потому, что болел.

В следующие несколько месяцев я узнал об этом состоянии все, что только мог. Точные причины болезни неизвестны, но ей обычно болеют родственники. Один из ее вариантов сцеплен с X-хромосомой и гораздо чаще встречается у мужчин. В некоторых семьях она проявляется у мужчин уже в 20–30 лет, в других поражает только пожилых. В одних случаях ее наследуют почти все родственники, в других – лишь немногие. Самым молодым пациентам с официально зарегистрированной НТГ, было 4–5 лет, самым старым – 70–90.

Одним словом, это сильно походило на генетическое заболевание – только не такое по молекулярной природе, как серповидноклеточная анемия или гемофилия. Нет какого-то одного гена, отвечающего за восприимчивость к этой странной болезни. Множество генов с разных хромосом определяют, как формируются желудочки мозга во время эмбрионального развития, – точно так же множество генов с разных хромосом определяют, как образуется крыло у дрозофилы. Некоторые из этих генов, как я выяснил, управляют конфигурированием протоков и сосудов желудочков (по аналогии с тем, как гены формирования паттернов определяют вид и взаиморасположение структур мушиного тела). Другие кодируют молекулярные каналы, через которые жидкость перемещается между компартментами. Третьи кодируют белки, регулирующие всасывание жидкости из мозга в кровь и другие процессы. А поскольку головной мозг и его протоки растут в ограниченном пространстве черепной коробки, гены, которые определяют размер и форму черепа, тоже косвенно влияют на пропорции системы тока жидкости.

Изменения в любом из этих генов могут повлиять на физиологию каналов и желудочков мозга, то есть на параметры тока жидкости по ним. Средовые факторы вроде старения или мозговых травм добавляют к физиологической картине новые уровни сложности. В ней нет четкого соответствия конкретного гена конкретному заболеванию. Даже если вы унаследовали полный набор генных вариантов, при котором у кого-то возникла НТГ, может потребоваться какое-то событие или обстоятельство, чтобы спровоцировать проявление недуга (у моего отца триггером, скорее всего, послужил возраст). Если же вы унаследовали частичную комбинацию таких вариантов – скажем, такую, которая определяет специфическую скорость всасывания жидкости при специфическом размере протоков мозга, – у вас может быть повышен риск развития НТГ. Эта болезнь подобна той самой дельфийской лодке: она порождается не одним геном, а взаимоотношениями разных генов друг с другом и со средой.

«Какая причина является началом каждого возникновения, первым движущим и производящим?»[719] – вопрошал Аристотель. Ответ на этот вопрос в отношении модельных организмов – гороха, дрозофилы и хлебной плесени – запустил развитие современной генетики. В конечном счете он вылился в создание этой грандиозно важной схемы, формирующей основу нашего понимания потоков информации в живых системах:

Но болезнь моего отца дает нам еще одну призму, сквозь которую можно рассмотреть, как наследственная информация влияет на строение, работу и судьбу организма. Было ли падение отца обусловлено его генами? И да и нет. Гены создали вероятность этого события, но не предопределили его. Было ли падение обусловлено средой? И да и нет. В конце концов, именно кресло устроило падение, но отец качался в нем без каких-либо происшествий чуть ли не 10 лет – пока болезнь его не свалила (в буквальном смысле слова). Были ли причиной непредвиденные обстоятельства? Да: кто бы знал, что некоторые предметы мебели в определенном положении не хуже катапульты вышвыривают людей? Был ли это несчастный случай? Да, но физическая неустойчивость отца практически гарантировала падение.

Основным вызовом для генетики при ее переходе от изучения простых организмов к изучению человека стала необходимость переосмысления природы наследственности, потоков информации, функций и судьбы. Как взаимодействие генов с факторами среды обусловливает нормальное или же патологическое функционирование? И что в таком случае норма относительно патологии? Как вариабельность генов выражается в вариабельности строения и работы человеческого организма? Как один исход определяется множеством разных генов? Как люди могут быть столь единообразными и столь разными одновременно? Как варианты генов могут поддерживать типичную работу организма и при этом порождать уникальные патологии?

Рождение клиники

Я исхожу из предпосылки, что все заболевания человека – генетические.

В 1962 году, через несколько месяцев после того как Ниренберг с коллегами в Бетесде расшифровал триплетный код ДНК, в New York Times вышла статья[721] о «взрывоопасном» будущем генетики человека. Теперь, когда код «взломали», прогнозировала статья, человеческие гены превратятся в объекты вмешательств. «Можно смело утверждать, что какие-то из „биологических бомб“, которые с высокой вероятностью скоро взорвутся вследствие [взламывания генетического кода], по значимости для человека посоперничают с атомной бомбой. Вот примеры некоторых из них: выявление механизмов мышления, <…> разработка лекарств от недугов, которые сегодня излечить невозможно, – в частности, от рака и множества тяжелых наследственных болезней».

Тогдашних скептиков, впрочем, можно простить за недостаток энтузиазма: предрекаемый громкий взрыв «бомбы» человеческой генетики до сих пор напоминает скорее жалкий писк. Ошеломляющий скачок в развитии молекулярной генетики с 1943 по 1962 год – от эксперимента Эвери по трансформации до определения строения ДНК и механизмов генетической регуляции и репарации – позволил сформировать механистическое представление о гене, которое постепенно обрастало новыми деталями. Однако это представление едва ли влияло на жизнь людей. С одной стороны, нацистские евгеники так дискредитировали область генетики человека, что она вместе с базовыми атрибутами науки утратила и всяческое доверие в научном мире. С другой стороны, простые модельные организмы – бактерии, мухи, черви – оказались гораздо более удобными экспериментальными объектами, чем люди. Когда в 1934 году Томас Морган приехал в Стокгольм получить Нобелевскую премию за свой вклад в генетику, он подчеркнуто пренебрежительно отзывался о значимости собственной работы для медицины. «На мой взгляд, важнейший вклад генетики в медицину[722] был чисто интеллектуальным», – писал он. Слово «интеллектуальный» в данном случае было не похвалой, а унижением. Генетика, как отмечал Морган, вряд ли даже минимально повлияет на здравоохранение в ближайшем будущем. Представление, что врач «захочет связаться с друзьями-генетиками, чтобы те его проконсультировали», казалось ему глупой, безосновательной фантазией.

Однако проникновение или, точнее сказать, возвращение генетики в мир людей было вызвано именно медицинской необходимостью. В 1947 году Виктор Маккьюсик[723], молодой терапевт в больнице Университета Джонса Хопкинса в Балтиморе, наблюдал юного пациента с пятнами на губах и языке и множественными полипами во внутренних органах. Маккьюсика удивили и заинтересовали эти симптомы. У родственников подростка они тоже проявлялись, и в литературе упоминались подобные семейные случаи. Маккьюсик описал увиденное[724] в New England Journal of Medicine, выдвинув предположение, что на первый взгляд не связанные друг с другом симптомы – пятна на языке, полипы, непроходимость кишечника и рак – на самом деле составляли единую по происхождению группу и были следствием мутации в одном и том же гене.

Наблюдаемый Маккьюсиком клинический случай – впоследствии эту патологию назвали синдромом Пейтца – Егерса в честь первых описавших ее врачей – пробудил в нем интерес к изучению связей между генетикой и заболеваниями человека. Маккьюсик начал с исследования человеческих болезней, в которых влияние генов было очевидно и наиболее сильно, – патологий, обусловленных каким-то одним геном. Пусть таких заболеваний и немного, их известные примеры просто невозможно забыть: это та же гемофилия у представителей английской королевской династии или серповидноклеточная анемия у выходцев из Африки и стран Карибского бассейна. Копаясь в старых статьях медицинской библиотеки Университета Джонса Хопкинса, Маккьюсик обнаружил, что лондонский врач, работавший в начале XX века, описал первый пример заболевания человека, по всей видимости, вызванного единственной генной мутацией.