Сиддхартха Мукерджи – Ген. Очень личная история (страница 25)

Фишер обнаружил, что для моделирования признака, за который отвечают пять или семь генов, требуется не такая уж сложная математика. В случае трех генов суммарно будет шесть аллелей, или вариантов: три от матери и три от отца. Простая комбинаторика позволяет рассчитать, что шесть вариантов генов дадут 27 уникальных сочетаний. Ученый выяснил, что если каждое сочетание по-своему отражается на росте, то значения выстраиваются уже в сглаженную кривую.

Если он брал пять генов, комбинаций оказывалось еще больше, и соответствующие этим комбинациям варианты роста формировали практически непрерывную кривую. Добавив эффекты окружающей среды – влияние питания на рост или солнечного света на цвет кожи, – Фишер мог представить еще больше уникальных комбинаций и их проявлений, дающих в итоге идеально плавные кривые. Вообразите семь листов прозрачной бумаги, окрашенных в семь цветов радуги. Группируя эти листы разными способами и накладывая их друг на друга, можно получить почти любой оттенок. «Информация» на листах остается дискретной. Цвета физически не смешиваются друг с другом, но в результате их наложения получается спектр, который кажется почти непрерывным.

В 1918 году Фишер представил результаты своего анализа в статье, озаглавленной «Корреляция между родственниками на основании допущений менделевской наследственности» (The Correlation between Relatives on the Supposition of Mendelian Inheritance)[333]. Название было довольно-таки бессвязным, но суть – лаконичной: если предположить, что любой признак определяется тремя-пятью генами, у которых существуют варианты, можно получить почти непрерывный спектр фенотипов. По словам автора, «точную степень изменчивости по какому-то человеческому признаку» можно объяснить с помощью довольно очевидных расширений менделевской генетики. Индивидуальный эффект гена Фишер сравнил с точкой на картине пуантилиста[334]. С близкого расстояния мы можем увидеть отдельные точки. В природе же, издали, мы наблюдаем скопления точек – пиксели, сливающиеся в цельную картину.

Второе согласование – генетики и эволюции – требовало чего-то большего, чем математическое моделирование; здесь нужны были эксперименты. Дарвин доказывал, что эволюция идет за счет естественного отбора, но чтобы шел отбор, нужен «естественный» материал – то, из чего отбирать. В дикой природе у популяций живых организмов естественная изменчивость должна быть высока настолько, чтобы можно было выбирать победителей и проигравших. К примеру, в островной стае вьюрков должно быть большое разнообразие размеров клюва, чтобы в сезон засухи отбирались птицы с самыми крепкими или самыми длинными клювами. Уберите это разнообразие, заставьте всех вьюрков носить одинаковые клювы – и отбор останется с пустыми руками. Все птицы вымрут одним махом. Эволюция застопорится.

Но что за движущая сила создает изменчивость в дикой природе? Хуго де Фриз предположил, что ее порождают мутации[335]: изменения в генах влекут за собой изменения форм, а формы могут процветать или отсеиваться под действием природных факторов. Но эта гипотеза родилась до описания гена на молекулярном уровне. Есть ли экспериментальные свидетельства связи мутаций, которые можно выявить в реальных генах, с вариабельностью? Мутации возникают спонтанно или же изначально в больших количествах «населяют» дикие популяции? И что происходит с генами под действием естественного отбора?

В 1930-х Феодосий Добржанский[336], украинский биолог, эмигрировавший в Соединенные Штаты, задался целью описать разброс генетической изменчивости в диких популяциях. Добржанский работал с Томасом Морганом в Мушиной комнате Колумбийского университета. Однако он понимал: чтобы изучать «дикие» гены, нужно самому «одичать». Вооружившись сачками, садками для насекомых и гниющими фруктами, он отправился охотиться на диких мух вначале в окрестности лаборатории в Калтехе[337], затем на хребет Сан-Хасинто и вдоль Сьерра-Невады в Калифорнии, ну а потом по лесам и горам на всей территории Штатов. Его коллеги, прикованные к своим лабораторным столам, думали, что он окончательно свихнулся. С тем же успехом Добржанский мог бы отплыть на Галапагосы.

Выбор диких мух в качестве объекта для изучения изменчивости оказался знаковым. К примеру, у одного из таких видов – Drosophila pseudoobscura – Добржанский нашел множество вариативных генов, влияющих на сложные признаки: продолжительность жизни, строение глаза, морфологию щетинок и размер крыльев. Изменчивость особенно бросалась в глаза у мух из одного региона, но с двумя абсолютно разными компоновками одних и тех же генов. Добржанский назвал эти генетические варианты расами. Используя разработанную Морганом методику картирования генов – определения их взаиморасположения на хромосоме, – Добржанский работал с тремя генами: A, B и C. У части мух они располагались на пятой хромосоме в такой последовательности: A-B-C. У других мух их последовательность была обратной: C-B-A. Несходство двух рас, обусловленное единственной хромосомной инверсией, оказалось самым ярким примером генетической изменчивости, которую ученые когда-либо наблюдали в природной популяции.

Но это было еще не все. В сентябре 1943 года Добржанский решил продемонстрировать изменчивость[338], отбор и эволюцию в одном эксперименте – воссоздать Галапагосские острова в картонной коробке. Он заселил две запечатанные вентилируемые коробки мухами двух линий – ABC и CBA – в равном соотношении. Одну коробку держали в холоде, другую, с точно таким же составом мух, – при комнатной температуре. Это замкнутое пространство стало домом для многих поколений мух; им давали корм и питье, чистили жилище. Популяции то росли, то сокращались. Личинки рождались, становились взрослыми мухами и умирали в тех же картонных стенах. Рода и семьи – целые мушиные царства – процветали и приходили в упадок. Когда Добржанский через четыре месяца «собирал урожай», оказалось, что состав популяций кардинально поменялся. В «холодной» коробке численность линии ABC выросла почти вдвое, а CBA – сократилась. В коробке, которую держали при комнатной температуре, соотношение оказалось противоположным.

Добржанскому удалось собрать все необходимые ингредиенты, чтобы запустить эволюцию. На популяцию с исходной изменчивостью в компоновке генов он воздействовал фактором естественного отбора – температурой. Выживали «наиболее приспособленные» – лучше адаптированные либо к низким, либо к высоким температурам. По мере того как мухи рождались, отбирались и размножались, частоты вариантов менялись, и в итоге сформировались популяции с новым генетическим составом.

Чтобы формально описать взаимосвязь между генетикой, естественным отбором и эволюцией, Добржанский воскресил два важных термина: генотип и фенотип. Генотип – это генетический «состав» организма. Под этим термином можно понимать один ген, группу генов или даже целый геном. А фенотип – это совокупность физических или биологических характеристик организма вроде цвета глаз, формы крыльев, устойчивости к высоким или низким температурам.

С помощью этих понятий Добржанский переформулировал важную истину, открытую Менделем, «физическое свойство определяется геном», распространив эту идею на множество генов и свойств: «фенотип определяется генотипом».

Но для полноты картины в это правило требовалось внести две важные поправки. Во-первых, как отметил Добржанский, генотип – не единственный фактор, определяющий фенотип. Очевидно, среда тоже вносит вклад в физические характеристики живого организма. В форме носа боксера отражается не только его наследственность, но и специфика выбранной профессии с числом пойманных ударов по носовому хрящу. Если бы Добржанскому пришло в голову обрезать крылья всем мухам в коробке, он бы повлиял на их фенотип – форму крыльев, – совершенно не затрагивая их гены. Иными словами, «генотип + среда = фенотип».

А во-вторых, некоторые гены включаются под действием внешних стимулов или случайно. У мух, например, активность гена, влияющего на размер рудиментарных крыльев, зависит от температуры; вы не сможете предсказать форму крыльев только по генам или только по внешним условиям, нужно учесть и то, и другое. В таких ситуациях ни генотип, ни среда не определяют результат «единолично», все решает сочетание генов, среды и случая.

У людей мутации в гене BRCA1 повышают риск заболеть раком молочной железы, но рак развивается не у всех женщин с таким генотипом. Ген, работа которого зависит от случайности или от специфических внешних стимулов, называется геном[339] с частичной или неполной пенетрантностью: проявиться фенотипически он может, но не обязан. А еще у гена может быть вариабельная, неодинаковая, экспрессивность: степень его проявления варьирует от особи к особи. У одной женщины с мутацией BRCA1 к 30 годам разовьется агрессивная опухоль со множественными метастазами. У другой обладательницы той же мутации форма заболевания будет легкой, вялотекущей, а у третьей рак вообще не возникнет.

Мы до сих пор не знаем, почему одинаковая мутация у этих трех женщин проявляется так по-разному, но ясно, что играет роль комбинация факторов: возраста, внешних воздействий, влияния других генов и просто везения. Нельзя по генотипу – мутации BRCA1 – в точности предсказать развитие событий.