Сиддхартха Мукерджи – Ген. Очень личная история (страница 100)

Той зимой Блейз, размышляя над проблемой, нашел возможное решение. Что, если вместо внесения генов в кроветворные стволовые клетки они просто возьмут готовые Т-клетки из крови ADA-дефицитных пациентов и поместят вирус в них? Это будет, конечно, не такой радикальный и долгоиграющий эксперимент, как модификация стволовых клеток, но гораздо менее опасный и легче реализуемый клинически. Т-клетки можно отбирать из периферической крови, не тревожа костный мозг, да и живут они достаточно долго для того, чтобы произвести белок ADA и компенсировать дефицит. Хотя эти клетки неизбежно будут из крови исчезать, ничто не мешает проводить процедуру снова и снова. Ее нельзя расценивать как полноценную, окончательную генетическую терапию, но все же она будет доказательством самого принципа, вдвойне облегченной версией генотерапии.

Андерсон сопротивлялся. Если ему суждено запустить первые испытания человеческой генотерапии, то он хотел бы добиться окончательного решения вопроса и возможности навсегда оставить свой след в истории медицины. Сперва он сильно противился, но в конце концов принял логику Блейза и уступил. В 1990-м коллеги вновь обратились в комитет. И вновь получили жесткий отказ: у Т-клеточного протокола усмотрели еще меньше обоснований, чем у первоначального. Андерсон и Блейз предложили изменения процедуры, потом изменения изменений. Шли месяцы, а решения все не было. Летом 1990-го после продолжительной серии дебатов комитет дал наконец согласие на испытания. «Доктора ждали этого дня тысячу лет», – сказал председатель ККР Джерард Макгаррити. Надежды остальных членов комитета на успех были менее радужными.

Андерсон и Блейз искали детей с дефицитом ADA для своих испытаний по всем больницам страны. В Огайо они натолкнулись на настоящий клад – целых двух пациенток с генетическим дефектом. Первой была высокая темноволосая девочка по имени Синтия Катшелл. Второй – Ашанти де Сильва, четырехлетняя дочь химика и медсестры, выходцев со Шри-Ланки.

Пасмурным сентябрьским утром 1990-го Ван и Раджа де Сильва, родители Аши, привезли свою дочь в НИЗ в Бетесде на первую встречу с Андерсоном и Блейзом. Аши тогда уже исполнилось четыре. Она была застенчивой и нерешительной девочкой с блестящими волосами, подстриженными «под пажа», и тревожным лицом, которое могло внезапно озаряться улыбкой. Когда подошли ученые, девочка отвернулась. Андерсон отвел ее в сувенирный магазин при клинике и предложил выбрать себе мягкую игрушку. Аши предпочла кролика.

Вернувшись в клинический центр, Андерсон ввел катетер в одну из вен Аши, отобрал образцы ее крови и торопливо отнес их в свою лабораторию. За следующие четыре дня 200 миллионов ретровирусов в мутном супе смешали с таким же количеством Т-клеток, выделенных из крови Аши. После заражения клетки отправили расти в чашки Петри, где они формировали роскошные пласты все новых и новых потомков. Количество клеток удваивалось ежедневно и еженощно в тихом, влажном инкубаторе в здании номер 10 клинического центра – всего в паре сотен метров от лаборатории, где Маршалл Ниренберг почти ровно 25 лет назад разгадал генетический код.

Генно-модифицированные клетки Аши де Сильва были готовы уже 14 сентября. Тем утром Андерсон выскочил на рассвете из дома без завтрака (его подташнивало от волнения), взлетел по ступенькам на третий этаж и открыл дверь в свою лабораторию. Семья де Сильва уже была там; Аши стояла возле матери, крепко упершись локтями в ее колени, словно в ожидании стоматологического осмотра. Все утро ушло на проведение еще нескольких обследований. В клинике было тихо, лишь изредка в коридорах раздавались шаги медсестер. Когда Аши в своем желтом балахончике села на койку, ей в вену ввели иглу. Она слегка поморщилась и тут же взяла себя в руки: в ее венах побывали уже десятки катетеров.

В 12:52 на этаж доставили прозрачный пакет, в мутном содержимом которого кружился примерно миллиард Т-клеток, инфицированных ADA-носным ретровирусом. Аши тревожно смотрела на пакет, пока медсестра подсоединяла его к вене девочки. Через 28 минут пакет опустел, до последней капли перелившись в кровь Аши. Она лежала в кровати и играла с желтым мягким мячиком. Ее жизненные показатели были в норме. Отца Аши отправили с пригоршней четвертаков на первый этаж за сладостями из торгового автомата. Было заметно, что Андерсон наконец расслабился. «Космический момент наступил и ушел[1094], ничем не выдав своего величия», – написал потом один обозреватель. Отпраздновали с шиком – большой пачкой разноцветных M&M’s.

«Номер один», – с ликованием сказал Андерсон, указывая на Аши, которую он катил по коридору после завершения вливания. За дверью стояли несколько его коллег по НИЗ, желающие засвидетельствовать пришествие первого человека с генно-модифицированными клетками внутри, но сборище быстро рассеялось, и ученые скрылись в своих лабораториях. «Как говорят в центре Манхэттена, – ворчал Андерсон, – даже если мимо пройдет Иисус Христос[1095] собственной персоной, никто не заметит». На следующий день семья Аши вернулась домой в Огайо.

Сработала ли экспериментальная генотерапия Андерсона? Мы не знаем – и, возможно, не узнаем никогда. Протокол Андерсона был заточен под доказательство безопасности принципа, то есть ставил вопрос, возможно ли без вреда вносить инфицированные ретровирусом Т-клетки в тело человека. Протокол не предполагал экспериментального ответа на вопрос об эффективности – можно ли по этому протоколу исцелить дефицит ADA, хотя бы временно? Аши де Сильва и Синтия Катшелл, первые два пациента в исследовании, получили генно-модифицированные Т-клетки, но им разрешили продолжить прием искусственного фермента PEG-ADA. Любой эффект генотерапии, таким образом, смешивался с эффектами этого препарата.

Тем не менее родители обеих девочек были убеждены, что лечение сработало. «Улучшение не очень большое[1096], – признавала мать Синтии Катшелл. – Но вот, к примеру, она только что перенесла простуду. Обычно ее простуды заканчиваются пневмонией. Но не в этот раз. <…> Для нее это настоящий прорыв». Отец Аши, Раджа де Сильва, соглашался: «После начала приема PEG мы увидели колоссальное улучшение. Но даже с [PEG-ADA] у нее постоянно тек нос и не проходили простуды, она все время сидела на антибиотиках. Но после второго, декабрьского, вливания генов все начало меняться. Мы заметили, потому что у нас уже не уходило столько упаковок носовых платков».

Несмотря на энтузиазм Андерсона и ничем не подкрепленные свидетельства семей, многие поборники генотерапии, и в их числе Маллиган, не очень-то верили, что испытания Андерсона были чем-то большим, чем рекламный ход. Маллигана, который с самого начала и громче всех критиковал эксперимент, особенно возмущало то, что при очевидной недостаточности данных было заявлено об успехе. Если успешность амбициознейших испытаний генотерапевтических подходов будет измеряться частотой носовых протечек и коробками платков, это опозорит всю отрасль. «Это бутафория», – сказал Маллиган журналисту, спросившему его о протоколе. Чтобы оценить, можно ли вносить прицельные генетические изменения в клетки человека и будут ли такие гены работать нормально, безопасно и эффективно, Маллиган предлагал провести аккуратные, но ясные испытания – «простую и чистую генотерапию», как выразился он.

Однако к тому моменту амбиции генотерапевтов были распалены настолько, что провести «простые, чистые» и аккуратные эксперименты стало почти невозможно. Изучая отчеты о Т-клеточных испытаниях в НИЗ, ученые воображали новые средства исцеления таких генетических патологий, как муковисцидоз и болезнь Хантингтона. Раз гены можно доставлять буквально в любую клетку, то любое клеточное заболевание автоматически назначается кандидатом для генотерапии: болезни сердца, психические расстройства, рак. Дисциплина готовилась к броску, и от голосов, призывавших, подобно Маллигану, к осторожности и сдержанности, просто отмахивались. Этот энтузиазм всем дорого обойдется: он поставит генотерапию и генетику человека на грань катастрофы, в самую низкую и мрачную точку их истории.

9 сентября 1999 года, через девять лет после того, как Аши де Сильва получила первую дозу генетически модифицированных лейкоцитов, парень по имени Джесси Гелсингер прилетел в Филадельфию, чтобы принять участие в других генотерапевтических испытаниях. Гелсингеру было 18. Фанат мотогонок и реслинга, обладатель легкого, беззаботного нрава, он, подобно Аши де Сильва и Синтии Катшелл, родился с мутацией в одном метаболическом гене. У Джесси это был ген OTC, кодирующий орнитинтранскарбамилазу, фермент, который синтезируется в печени и осуществляет один из ключевых этапов разрушения белков. При дефиците этого фермента в теле накапливается аммиак, побочный продукт белкового метаболизма. Аммиак – компонент многих чистящих средств – повреждает кровеносные сосуды и клетки, просачивается через гематоэнцефалический барьер и в итоге медленно отравляет нейроны головного мозга. Большинство пациентов с мутациями в OTC умирают в детстве. Даже на строгой безбелковой диете они по мере роста отравляются продуктами распада собственных клеток.